乙肝病毒再激活

免疫抑制剂治疗过程中乙肝再激活的防治讲者：顾鹏肾脏科57病区乙肝病毒结构A(小球颗粒)、B（管型颗粒）为有表面抗原蛋白组成亚病毒颗粒C为完整乙型肝炎病毒Dane's颗粒ABc乙肝病毒的结构HBeAg是HBcAg的裂解产物或亚成分HBeAg阳性慢性HBV感染HBeAg阳性慢性肝炎HBeAg阴性慢性HBV感染HBeAg阴性慢性肝炎HBsAg阴性期（抗HBc阳性）1对于HBsAg阳性患者，HBVDNA超过基线水平10倍2对于HBeAg阴性患者，HBeAg转阳3对于HBsAg阴性/抗-HBc阳性的患者，HBsAg转阳4基线HBVDNA不可测的患者，其HBVDNA可测到乙肝再激活乙肝再激活再激活可自发；高发人群主要集中在免疫抑制治疗的患者；尤其是需要长期、大量使用化疗药、皮质激素、单克隆抗体等免疫功能抑制药物的肿瘤、器官移植、风湿免疫疾病、肾脏疾病的患者；高危因素1.基线HBVDNA的高载量高基线水平HBVDNA（如超过10^4IU/mL）患者体内HBV复制活跃[值][值][值]137例造血干细胞移植的HBV患者高基线水平未激活高基线水平再激活LauGKK,Blood,2002,99(7):2324-2330高危因素2.HBsAg阳性与HBsAg阴性患者相比，HBsAg阳性患者的HBV再激活风险更高。特别是HBeAg阳性并具有高基线水平的HBVDNA或出现HBsAg血清学逆转（HBsAg阴性／抗ＨBc阳性患者向HBsAg阳性转化），HBsAg+风险更高HBsAg-CilT,Leukemia&Lymphoma,2008,49(5):939-947免疫抑制剂危险分层(2014年美国胃肠病学会指南)PERRILLORP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224高风险免疫抑制剂（患者ＨＢＶ再激活率预期10%）（1）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用B淋巴细胞活性抑制剂（如利妥昔单抗或奥法木单抗）（2）HBsAg阳性/抗HBc阳性患者使用蒽环霉素衍生物（如阿霉素、表阿霉素等）治疗；（3）HBsAg阳性/抗HBc阳性患者使用≥４周的中等剂量激素（强的松，10~20mg/d或相当剂量激素）、或高剂量激素（强的松，20mg/d或相当剂量激素）。ＡＧＡ推荐高风险患者接受预防性抗病毒来预防HBV再激活抗病毒治疗需至少维持至结束免疫抑制剂治疗后６个月（对使用Ｂ淋巴细胞活性抑制剂患者至少为１２个月）。PERRILLORP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224中等风险免疫抑制剂（患者ＨＢＶ再激活率预期1%~10%）（1）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性使用肿瘤坏死因子（TNF）α抑制剂（如依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、英夫利昔单抗）；（2）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者接受细胞因子或整合酶抑制剂治疗（如阿贝西普、优特克单抗、那他珠单抗、维多珠单抗）；（3）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性使用酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼、尼罗替尼）；（4）HBsAg阳性/抗HBc阳性患者使用≥４周的低剂量激素（强的松10mg/d或相当剂量激素）；（5）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用≥４周的中等剂量激素（强的松，10~20mg/d或相当剂量激素），或高剂量激素（强的松，20mg/d或相当剂量激素）；（6）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用蒽环类衍生物（如阿霉素、表柔比星）。ＡＧＡ建议对于以上中风险患者使用抗病毒预防治疗抗病毒治疗需维持至结束免疫抑制剂治疗后６个月免疫抑制剂危险分层(2014年美国胃肠病学会指南)PERRILLORP,Gastroenterology,2015,148(1):221-224低风险免疫抑制剂（患者ＨＢＶ再激活率预期1%）（1）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用传统免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、６-巯基嘌呤、甲氨蝶呤）；（2）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用关节内糖皮质激素；（3）HBsAg阳性/抗HBc阳性，或HBsAg阴性/抗HBc阳性患者口服任何剂量糖皮质激素时间≤１周；（4）HBsAg阴性/抗HBc阳性患者使用≥４周低剂量激素（强的松，10mg/d或相当剂量激素）。ＡＧＡ建议对低风险ＨＢＶ再激活患者不常规使用预防性抗病毒治疗27,[百分比]12,[百分比][值],[百分比]30,[百分比]42例患者57区2016-2017合并慢性乙肝患者使用免疫抑制剂[值][值][值]患者数量HBVDNA10^410^4~10^710^7未使用大部分患者可在免疫抑制治疗的同时启动抗病毒治疗,对于高基线HBVDNA水平(10^4IU/mL)的患者，建议推迟免疫抑制治疗,直到HBVDNA小于10^3IU/mL预防性抗病毒治疗：再激活风险降低87%HBV再激活患者发生重症肝炎或肝功能衰竭的概率高达25%~50%，一旦ALT、AST与HBVDNA载量同时升高，补救性的措施难以有效逆转向肝功能衰竭的转化，建议进行肝脏移植，但疗效并不确切补救治疗对于基线可检测到HBVDNA的患者，每月监测。对于基线检测不到HBVDNA的患者，每3个月监测监测策略初治患者使用NAs时，首选恩替卡韦（ETV）、替诺福韦酯（TDF）或者替诺福韦艾拉酚胺（TAF）；明确不建议使用拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、替比夫定（TBF）EASL2017：NAs推荐意见LAMADVTBF对于60岁、有肾功能损伤【尿白蛋白30mg或者试纸测定中度蛋白尿、血磷2.5mg/dl、接受透析估算肾小球滤过率（eGFR60min/(ml.1.73m2)】、骨病（骨质疏松、脆性骨折病史，接受激素或其他影响骨密度药物治疗）等不利因素者，推荐选择ETV或TAF（若之前有LAM暴露史，应优先选择TAF）。EASL2017：NAs推荐意见ETV：TAF：恩替卡韦（ETV）抗病毒药物的选择：高耐药基因屏障25mg/d对轻度、中度或重度肾功能不全的患者，并不须调整剂量。不建议用于末期肾病（估计肌酐清率低于15毫升/分钟）患者，对轻度肝功能不全（Child-PughA）的患者，并不须调整剂量。不建议用于失代偿性（Child-PughB或C）肝功能不全的患者替诺福韦艾拉酚胺（TAF）已使用NAs的慢性乙肝患者在使用免疫抑制治疗中出现HBVDNA升高或者HBsAg、HBeAg阴性转阳性，是再激活吗？常见HBV耐药株变异位点乙型肝炎病毒耐药突变位点检测报告发现180、202、204、236位点突变THANKYOU附录：乙肝自然史及慢性状态分期病毒学特征生化改变组织学特征HBeAg阳性慢性HBV感染（免疫耐受期）HBeAg阳性，HBVDNA高载量（10^7IU/mL），高水平的HBV整合肝功能持续在正常范围内（ALT40IU/mL）肝脏轻微或者无炎症坏死，或者无纤维化HBeAg阳性慢性肝炎（免疫清楚期）HBeAg阳性，HBVDNA高载量(10^4~10^7IU/mL)肝功能异常肝脏存在中等或者严重坏死炎症，加速进展至纤维化HBeAg阴性慢性HBV感染（非活动携带者）HBeAb阳性，HBVDNA不可测得或低拷贝（2000IU/mL）肝功能持续正常肝脏组织学没有炎症或者纤维化HBeAg阴性慢性乙型肝炎HBeAb阳性，HBVDNA持续或波动性的中~高载量（2000IU/mL）肝功能持续或波段性的异常肝脏组织学显示炎症和纤维化HBsAg阴性期（隐匿性HBV感染）HBsAg阴性，抗HBc阳性，伴或不伴有HBsAb阳性，通常HBVDNA不可测肝功能持续正常可在肝脏内检出HBVDNA（cccDNA）EASL2017ClinicalPracticeGuidelinesonthemanagementofhepatitisBvirusinfection