中国艾滋病诊疗指南2018解读(上)

中国艾滋病诊疗指南（2018年版）解读（上）艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)，其病原体为人类免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV），亦称艾滋病病毒。目前，艾滋病已成为严重威胁我国公众健康的重要公共卫生问题。中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组牵头，于2005年制订了我国艾滋病诊疗指南第一版，2011年和2015年分别进行了更新[1]。本版指南由中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组和中国疾病预防控制中心共同组织相关专家在2015年第三版的基础上参照国内外最新研究成果和国内临床实践修订而成。流行病学1．流行现况：联合国艾滋病规划署（UNAIDS）估计，截至2017年底，全球现存活HIV/AIDS患者3690万例，当年新发HIV感染者180万例，有2170万例正在接受高效联合抗反转录病毒治疗（highlyactiveantiretroviraltherapy，HAART，俗称“鸡尾酒疗法”，现在又称抗反转录病毒治疗）[2]。在继续推行综合、强化的干预措施基础上，提出“90-90-90策略”，即存活的HIV/AIDS患者90%被检测出，诊断的HIV/AIDS患者90%接受规范的HAART，治疗的HIV/AIDS患者90%达到病毒被抑制，并规划到2020年，将年新发感染人数控制在50万以下。截至2017年底，我国报告的现存活HIV/AIDS患者758610例，当年新发现HIV/AIDS患者134512例（其中95%以上均是通过性途径感染），当年报告死亡30718例。流行病学2．传染源：是被HIV感染的人，包括HIV感染者和艾滋病患者。HIV主要存在于传染源的血液、精液、阴道分泌物、胸腹水、脑脊液、羊水和乳汁等体液中。流行病学3．感染和传播途径：经性接触（包括不安全的同性、异性和双性性接触）；经血液及血制品（包括共用针具静脉注射毒品、不安全规范的介入性医疗操作、文身等）；经母婴传播（包括宫内感染、分娩时和哺乳传播）。高风险人群：主要有男男同性性行为者、静脉注射毒品者、与HIV/AIDS患者有性接触者、多性伴人群、性传播感染（STI）群体。流行病学4．疫情报告：推行艾滋病自愿咨询和检测（VCT）和医务人员主动提供艾滋病咨询和检测（PITC），对发现的HIV/AIDS患者应遵照《中华人民共和国传染病防治法》及时向所在地疾病预防控制中心报告疫情，并采取相应的措施。流行病学5．医学管理：遵循隐私保密原则，加强对HIV/AIDS患者的随访，及时给予规范的综合治疗（包括抗病毒治疗和对症支持治疗），提供必要的医学和心理咨询（包括预防HIV/AIDS患者继续传播HIV的健康处方）等全程管理措施。流行病学6．预防措施：正确使用安全套，采取安全的性行为；不吸毒，不共用针具；推行无偿献血，对献血人群进行HIV筛查；加强医院管理，严格执行消毒制度，控制医院交叉感染；预防职业暴露与感染；控制母婴传播；对HIV/AIDS患者的配偶和性伴者、与HIV/AIDS患者共用注射器的静脉药物依赖者，以及HIV/AIDS患者所生的子女，进行医学检查和HIV检测，为其提供相应的咨询服务。病原学特征HIV属于病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组，为直径100~120nm的球形颗粒，由核心和包膜两部分组成；核心由衣壳蛋白（CA，p24）所组成，衣壳内包括两条完全一样的病毒单股正链RNA、核壳蛋白（NC）和病毒复制所必需的酶类，含有反转录酶（RT，p51/p66）、整合酶（IN，p32）和蛋白酶（PR，p10）；HIV最外层为包膜，来源于宿主细胞膜的膜质结构，其中嵌有外膜糖蛋白gp120和跨膜糖蛋白gp41；包膜结构之下的是基质蛋白（MA，p17），形成一个病毒内壳。病原学特征HIV基因组全长约9.7kb，含有3个结构基因（gag、pol和env）、2个调节基因（tat反式激活因子和rev毒粒蛋白表达调节因子）和4个辅助基因（nef负调控因子、vpr病毒蛋白r、vpu病毒蛋白u和vif病毒感染因子）。病原学特征HIV是一种变异性很强的病毒，各基因的变异程度不同，env基因变异率最高。HIV发生变异的主要原因包括反转录酶无校正功能导致的随机变异；病毒在体内高频率复制；宿主的免疫选择压力；病毒DNA与宿主DNA之间的基因重组；以及药物选择压力，其中不规范的HAART以及患者依从性差是导致耐药性的重要原因。病原学特征我国以HIV-1为主要流行株，已发现的有A、B（欧美B）、B′（泰国B）、C、D、F、G、H、J和K10个亚型，还有不同流行重组型（CRFs），目前流行的HIV-1主要亚型是AE重组型和BC重组型。1999年起在我国部分地区发现有少数HIV-2型感染者。病原学特征HIV需借助易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体（CD4，主要受体）和第二受体（CCR5或CXCR4等辅助受体）。根据HIV对辅助受体利用的特性将HIV分为X4和R5毒株。R5型病毒通常只利用CCR5受体，而X4型病毒常常同时利用CXCR4、CCR5和CCR3受体。值得注意的是，在疾病的早期阶段HIV常利用CCR5作为辅助受体，而在疾病进程晚期时病毒常利用CXCR4作为辅助受体。病原学特征HIV在人体细胞内的感染过程包括：（1）吸附、膜融合及穿入：HIV-1感染人体后，选择性地吸附于靶细胞的CD4受体上，在辅助受体的帮助下进入宿主细胞病原学特征（2）反转录、入核及整合：胞质中病毒RNA在反转录酶作用下，形成互补DNA（cDNA），在DNA聚合酶作用下病毒双链线性DNA在胞质完成合成。进入细胞核内，在整合酶的作用下整合到宿主细胞的染色体DNA中。这种整合到宿主DNA后的病毒DNA即被称为前病毒病原学特征（3）转录及翻译：前病毒被活化而进行自身转录时，在细胞RNA聚合酶的催化下，病毒DNA转录形成RNA，一些RNA经加帽加尾成为病毒的子代基因组RNA；另一些RNA经拼接而成为病毒mRNA，在细胞核蛋白体上转译成病毒的结构蛋白（Gag、Gag-Pol和Env前体蛋白）和各种非结构蛋白，合成的病毒蛋白在内质网核糖体进行糖化和加工，在蛋白酶作用下裂解，产生子代病毒的蛋白和酶类。病原学特征（4）装配、成熟及出芽：Gag和Gag-Pol前体蛋白与病毒子代基因组RNA在细胞膜的内面进行包装，gp120和gp41转运到细胞膜的表面，与正在出芽的Gag和MA相结合，通过芽生从细胞膜上获得病毒体的包膜，形成独立的病毒颗粒。在出芽的中期或晚期，病毒颗粒中的Gag和Gag-Pol前体蛋白在病毒自身的蛋白酶作用下裂解成更小的病毒蛋白，包括Gag中的p17、p24、p7、p6以及Pol中的反转录酶、整合酶和蛋白酶。这些病毒蛋白与子代基因组RNA再进一步地组合，最后形成具有传染性的、成熟的病毒颗粒。病原学特征HIV在外界环境中的生存能力较弱，对物理因素和化学因素的抵抗力较低。一般对乙型肝炎病毒（HBV）有效的消毒剂，如碘酊、过氧乙酸、戊二醛、次氯酸钠等，对HIV也都有良好的灭活作用。因此，对HBV有效的消毒和灭活方法均适用于HIV。除此之外，70%的酒精也可灭活HIV，但紫外线或γ射线不能灭活HIV。HIV对热很敏感，对低温耐受性强于高温。56℃处理30min可使HIV在体外对人的T淋巴细胞失去感染性，但不能完全灭活血清中的HIV；100℃处理20min可将HIV完全灭活。实验室检查HIV/AIDS的实验室检测主要包括HIV抗体检测、HIV核酸定性和定量检测、CD4+T淋巴细胞计数、HIV耐药检测等。HIV-1/2抗体检测是HIV感染诊断的金标准，HIV核酸检测（定性和定量）也用于HIV感染诊断；HIV核酸定量（病毒载量）和CD4+T淋巴细胞计数是判断疾病进展、临床用药、疗效和预后的两项重要指标；HIV耐药检测可为HAART方案的选择和更换提供指导。实验室检查1．HIV-1/2抗体检测：包括筛查试验和补充试验。HIV-1/2抗体筛查方法包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、化学发光或免疫荧光试验、快速试验（斑点ELISA和斑点免疫胶体金或胶体硒、免疫层析等）、简单试验（明胶颗粒凝集试验）等。补充试验方法包括抗体确证试验（免疫印迹法，条带/线性免疫试验和快速试验）和核酸试验（定性和定量）。实验室检查筛查试验呈阴性反应可出具HIV-1/2抗体阴性报告,见于未被HIV感染的个体，但窗口期感染者筛查试验也可呈阴性反应。若呈阳性反应，用原有试剂双份（快速试验）/双孔（化学发光试验或ELISA）或两种试剂进行重复检测，如均呈阴性反应，则报告为HIV抗体阴性；如一阴一阳或均呈阳性反应，需进行补充试验。实验室检查补充试验：抗体确证试验无HIV特异性条带产生，报告HIV-1/2抗体阴性；出现条带但不满足诊断条件的报告不确定，可进行核酸试验或2~4周后随访，根据核酸试验或随访结果进行判断。补充试验HIV-1/2抗体阳性者，出具HIV-1/2抗体阳性确证报告。核酸试验：核酸定性检测结果阳性报告HIV-1核酸阳性，结果阴性报告HIV-1核酸阴性。病毒载量检测结果低于检测线报告低于检测线；5000拷贝/ml报告检测值；检测线以上但≤5000拷贝/ml建议重新采样检测，临床医生可结合流行病学史、CD4+、CD8+T淋巴细胞计数或HIV抗体随访检测结果等进行诊断或排除诊断。实验室检查2．CD4+T淋巴细胞检测：CD4+T淋巴细胞是HIV感染最主要的靶细胞，HIV感染人体后，出现CD4+T淋巴细胞进行性减少，CD4+/CD8+T淋巴细胞比值倒置，细胞免疫功能受损。实验室检查目前常用的CD4+T淋巴细胞亚群检测方法为流式细胞术，可以直接获得CD4+T淋巴细胞数绝对值，或通过白细胞分类计数后换算为CD4+T淋巴细胞绝对数。CD4+T淋巴细胞计数的临床意义：了解机体免疫状态和病程进展、确定疾病分期、判断治疗效果和HIV感染者的临床并发症。实验室检查CD4+T淋巴细胞检测频率：需根据患者的具体情况由临床医师决定。一般建议：对于CD4+T淋巴细胞计数350个/μl的（无症状）HIV感染者，每6个月应检测1次；对于已接受HAART的患者在治疗的第一年内每3个月检测1次，治疗1年以上且病情稳定的患者可改为每6个月检测1次。对于HAART后患者体内病毒被充分抑制、CD4+T淋巴细胞计数长期处于稳定水平的患者，CD4+T淋巴细胞计数在300~500个/μl的患者，建议每12个月检测1次；500个/μl的患者可选择性进行CD4+T淋巴细胞检测。对于发生病毒学突破患者、出现艾滋病相关临床症状的患者、接受可能降低CD4+T淋巴细胞治疗的患者则需再次进行定期CD4+T淋巴细胞检测。实验室检查CD4+/CD8+T淋巴细胞比值倒置可在长期HAART后出现不同程度的改善，与患者起始治疗的时机和基础CD4+T淋巴细胞计数密切相关，其变化提示患者的治疗效果和免疫功能重建状态。实验室检查3．HIV核酸检测：感染HIV以后，病毒在体内快速复制，血浆中可检测出病毒RNA（病毒载量），一般用血浆中每毫升HIVRNA的拷贝数或每毫升国际单位（IU/ml）来表示。病毒载量检测结果低于检测下限，表示本次试验没有检测出病毒载量，见于未感染HIV的个体、HAART成功的患者或自身可有效抑制病毒复制的部分HIV感染者。病毒载量检测结果高于检测下限，表示本次试验检测出病毒载量，可结合流行病学史、临床症状及HIV抗体初筛结果做出判断。实验室检查测定病毒载量的常用方法有逆转录PCR（RT-PCR）、核酸序列依赖性扩增（NASBA）技术和实时荧光定量PCR扩增技术（real-timePCR）。病毒载量测定的临床意义为预测疾病进程、评估治疗效果、指导治疗方案调整，也可作为HIV感染诊断的补充试验，用于急性期/窗口期诊断、晚期患者诊断、HIV感染诊断和小于18月龄的婴幼儿HIV感染诊断。实验室检查病毒载量检测频率：如条件允许，建议未治疗的无症状HIV感染者