心力衰竭的药物治疗

心力衰竭的药物治疗暨南大学药学院药理教研室吕俊华Email:[e-mail]:020-85223764心力衰竭的基本知识心力衰竭的病理生理变化及药物的作用靶点常用治疗药物及其临床评价心力衰竭药物治疗的新靶点及其研究概况内容心力衰竭的基本知识1.心力衰竭（Heartfailure,HF）：心室肌收缩和/或舒张功能受损，在有适量静脉回流的情况下，心脏不能输出足够的血量，导致血流动力学和神经-体液系统的异常改变，使组织灌注量减少，肺循环和/或体循环淤血的一组病理生理症候群。心力衰竭患者几乎均有器官充血的症状，故又称为充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure，CHF）。根据心功能不全发生的缓急，循环系统代偿程度的差别，临床分为急性心功能不全、慢性心功能不全和代偿性心功能不全等。收缩蛋白及其调节蛋白肌动蛋白(actin)肌凝蛋白(myosin)Ca2+调蛋白(troponin)等物质代谢与能量供应O2、三羧酸循环、ATP等Ca2+一般将增强心肌收缩性的作用叫做正性肌力作用（Positiveinotropiceffect），反之称为负性肌力作用（Negativeinotropiceffect）。2.心肌收缩性心脏在收缩之前所承受的负荷，以舒张末期心室血容量（LVEDV）或由此对心室形成压力(LVEDP)来间接表示。当前负荷增加超过一定限度时，由于肌纤维过度牵张，心肌收缩力反而减弱。在心功能不全时，由于舒张末期心室容量增大和左心室顺应性改变，前负荷明显升高。对心功能不全的病人来说，降低前负荷可改善左心室功能。3.前负荷（Preload）指心脏在收缩过程中所承受的压力负荷，即心室射血时所需克服的阻抗，包括室壁张力和血管阻力。在心功能不全时，由于心室壁张力增加，左心室射血阻抗增加，因而后负荷明显升高。后负荷稍微降低一点，就能明显改善心功能不全病人的左心室功能。4.后负荷（Afterload）在一定范围内，心率加快可以加强心脏泵血功能，因为心输出量等于心搏出量乘心率之积。如果心率过快，每分钟超过180次，由于舒张期过短，心室充盈不足，心肌代谢所需物质消耗过多，心脏泵血功能反而下降。对于心衰病人，减慢心率有助于心脏功能的改善。5.心率（Heartrate）持续增高又可引起β1受体下调，腺苷酸环化酶活性降低，细胞内cAMP水平降低，影响Ca2+内流，而减弱心肌收缩力；持续增加外周血管阻力和心室射血阻力，加重心脏负荷，形成心力衰竭的恶性循环；血液中儿茶酚胺浓度增高直接影响生存时间，可能与其增加室性心律失常、心肌缺血和心肌损害，激活肾素-血管紧张素系统和增强血小板聚集有关；对心肌产生直接毒性：增加心肌细胞膜通透性和氧耗量、引起胞内钙超载和舒张期钙释放迟缓、导致心脏舒缩功能障碍和紊乱，并诱发心律失常,最终加速HF进程。6.交感神经系统（SNS）7.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）8.内皮素（ET）：心衰时，血浆中的ET1增加，且增加的程度和心衰严重度呈正相关。S.Motteetal./Pharmacology&Therapeutics110(2006)386–414内皮素(ET)对心力衰竭的不利作用强烈收缩血管，使总外周血管阻力更增加；抑制心肌收缩力，加重心功能减退,心输出量更少；促增生作用,促使心肌肥厚,使心肌内收缩成分减少,非收缩成分增加,使心功能更趋恶化；由于心肌肥厚和收缩成分的减少,使心律失常发生率和心源性死亡发生率增加；对抗NO的作用,使NO的舒血管作用受到抑制等。EDRF具有舒张血管、抑制血小板粘附、聚集及释放反应的作用。心衰时，冠状血管、骨骼肌和皮肤血管对乙酰胆碱所介导的内皮依赖性扩血管效应显著降低，EDRF产生和释放不足，患者血管扩张反应性降低，促进心衰多种症状的形成。心衰严重时，EDRF（NO）释放量增加。EDRF(NO)释放增加，对心脏具有负性肌力作用，并产生损害作用；NO抑制三羧酸循环和与细胞色素氧化酶上的氧竞争而抑制酶活性，减少ATP生成，从而抑制心脏收缩；NO还可诱导心肌细胞凋亡，使心肌细胞减少。9.血管内皮舒张因子（EDRF）为心脏内分泌激素，具有排钠、利尿、扩张血管、降低心脏前后负荷、改善心肌营养、对抗SAS、RAAS和AVP（精氨酸加压素）的作用，有利于心衰的改善。心衰时，ANF水平较高，但其作用较弱（半衰期短）。10.心房利钠因子（ANF,心房肽,心钠素）心肌细胞死亡：被动死亡和主动性死亡即凋亡。心肌细胞凋亡：氧化应激,压力或容量负荷过重,神经-内分泌失调,细胞因子,缺血、缺氧等均可诱导细胞凋亡，成为心衰的原因之一。心肌细胞功能丧失：心肌顿抑：心肌缺血/再灌注后，恢复血液供给，但其舒缩功能尚未恢复，处于“无功能状态”，见于自由基毒性、钙超载、ATP缺乏等因素。心肌冬眠：低灌注或缺氧时，心肌收缩功能降低接近冬眠无功能状态。11.心肌丧失12.心肌重构原因：由心室壁应力增高的机械信号，肾上腺素能α1或β受体刺激和血管紧张素Ⅱ(AT1受体)刺激等化学信号以及各种肽类生长因子所触发。成分改变：心肌细胞蛋白质合成加速，胶原蛋白合成超过分解，心肌细胞肥大，成纤维细胞增殖，心肌内微血管平滑肌增生，中层增厚。结果：心肌肥厚、蛋白质结构成分改变，心肌兴奋-收缩偶联过程改变，生化反应和功能发生相应变化。此外，心肌重构时非心肌细胞成分的重构可影响心肌硬度。冠状动脉血管周围纤维变化还使心肌供血受损，冠状动脉储备降低。13.β受体下调心力衰竭时，心肌受体密度降低，心肌表面受体的反应性明显降低，即受体呈脱敏状态，并与心衰的严重程度呈正相关。发生机制与血中儿茶酚胺增高和心肌局部NE释放有关。也与心衰时心内膜和心外膜的血流量和代谢需要的差异有关。CardiacSRcalciumcyclingandtheregulatoryβ-ARandCaMKIIsignalings.心衰的病理生理变化心衰发生的原因1.心肌收缩力减弱常见：急性心肌梗死、心肌炎、心肌病和肺心病2.心脏负荷增加（1）前负荷增加心脏收缩前所承受的负荷增加，超过一定限度，可致心肌收缩力下降，心排血量降低常见：输液速度过快房间隔缺损和室间隔缺损等左向右分流的先天性心脏病二尖瓣和主动脉瓣关闭不全等（2）后负荷增加心脏收缩排血时所承受的负荷增加常见：肺动脉瓣狭窄、肺动脉高压加重右心室后负荷高血压、主动脉瓣狭窄和主动脉缩窄加重左室后负荷左室舒张期顺应性减退左室舒张充盈时的扩张能力减退见于严重冠心病、高血压和肥厚型心肌病患者。其左室舒张压明显增高，影响心室充盈致心力衰竭。心衰的病理生理变化M.V.G.Latronicoetal./TheInternationalJournalofBiochemistry&CellBiology40(2008)1643–1648NATUREREVIEWS-DRUGDISCOVERY.2007,6:127139细胞变化symposium:cardiovascularmedicinePAEDIATRICSANDCHILDHEALTH19:1药物作用靶点降低RAS系统（ACEI类）调节β受体信号传导（β-受体阻断药物）拮抗各种细胞因子（阻止心肌细胞重构，减少心肌细胞凋亡）增强心肌收缩力降低心脏前、后负荷（利尿药）（扩张血管药物）改善心肌代谢（能量合剂）常用药物及其临床评价Ⅰ.强心苷类Cardiacglycosides强心甙又称强心配糖体。常用药物有：洋地黄毒甙、地高辛、毛花甙C、毒毛花甙K1.药动学特点强心苷增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量2.强心机制治疗量强心苷适度抑制心肌细胞Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力中毒量强心苷强烈抑制Na+、K+-ATP酶胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性、传导性心律失常随机化、对照、多中心的DIMT(dutchibopaminemulticentertrial)研究表明，心力衰竭患者予以地高辛0.25mg/d治疗6个月后，血浆去甲肾上腺素、肾素水平明显下降，而副交感神经活性指标显著升高。表明洋地黄抑制心力衰竭时神经内分泌系统的过度激活，降低交感神经的兴奋性，增强副交感神经活性，是其治疗慢性心力衰竭的重要机制之一。3.强心苷的临床评价优点：(1)作用持久，无耐药现象，可短期改善血液动力学状态以缓解心衰症状；(2)有口服的制剂；(3)使心室功能曲线左上移，增加每搏作功，降低心室充盈压，从而使扩大的心脏缩小；(4)降低衰竭心脏的心肌耗氧量；(5)由于慢性心衰患者心肌收缩性减弱，改善心肌收缩功能曾被认为是心衰的首要治疗。临床适应症：（1）心力衰竭合并心房颤动；（2）对于心衰合并窦性心律、左室舒张功能障碍为主者，是否应用地高辛存在争议，综合302个心脏中心参与评价的结果：地高辛可提高生活质量和运动耐量；减少心衰的恶化率和住院率，不增加室性心律失常的危险；适用于舒张功能不全为主的心衰，也适用于心衰伴窦性心律者；（3）房颤----减慢心室率；（4）慢性冠心病伴心功不全者可降低心肌耗氧量，缓解心绞痛；常用制剂与用法地高辛是经过安慰剂对照试验评估和被美国批准可用于慢性心力衰竭治疗的洋地黄类制剂中惟一的药物。目前，采用维持量给药方法：0.125～0.25mgPd；对于70a以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量(0.125mg每日1次或隔日1次)。必要时，如为了控制房颤的心室率，可采用较大剂量(0.375～0.50mgPd)。缺点：（1）多中心随机对照的临床研究中发现，强心苷不能持久地改善患者的症状和增加运动耐量，不能延长寿命；（2）由于细胞内Ca2+超负荷而损伤心肌，可能加速心肌细胞死亡；（3）并非所有HF病人均可应用及获得有益的作用。目前已有一些疗效和安全性更好的药物（ACEI），因此临床对强心甙的依赖程度和应用广度较以前减少。Ⅱ.非苷类正性肌力药多巴胺多巴酚丁胺普瑞特罗扎模特罗(1)β1-受体，CA活性，cAMP，Ca2+，心肌收缩。(2)舒张外周血管和冠状循环，有益于心室舒张。(3)对低心排血量、高充盈压和低血压的急、慢性心衰效果显著。1β受体激动药多巴酚丁胺：增加衰竭心脏的收缩力，增加心脏的排血量，改善心力衰竭的症状。间接降低肺毛细血管嵌楔压，减轻心脏负荷，减少心肌耗氧量，而对心率和血压的影响较小。缺点是不能降低左室舒张末压，但与硝普钠合用其正性肌力作用迅速疗效较好。临床上，多巴酚丁胺+硝普钠，治疗难治性心衰；多巴酚丁胺+硝酸甘油，可产生较强的强心、利尿、扩张血管等作用，用于治疗肺心病顽固性心衰。在常规的抗心衰药物治疗的基础上，多巴酚丁胺+倍他乐克治疗顽固性心衰。β受体激动药-存在问题：（1）剂量较大时，心率加快，耗氧增加，诱发室性心律失常；（2）半衰期短，需持续静滴，易发生耐受性；（3）心肌的β1受体密度进一步降低、β2受体与G蛋白失偶联、Gi增高等；（4）可致震颤、心动过速、胃肠道不适、加重心肌缺血和心律失常等不良作用。2磷酸二酯酶抑制剂氨力农（氨利酮amrinone）米力农（咪利酮milrinone）维司力农（vesnarinone）氟司喹南（flosequinan）（1）抑制磷酸二酯酶，升高细胞内cAMP浓度，增加Ca2+内流，从而加强心肌收缩性。（2）平滑肌内cAMP水平升高，肌球蛋白轻链激酶磷酸化（失活），从而抑制平滑肌收缩，使血管扩张和降低动脉压。氨利酮于1979年首次应用于临床，现已被淘汰。咪利酮静滴迅速引起正性肌力作用，心排血量有所增加，肺楔压有轻度下降，久用无耐受性。但半衰期短，细胞内Ca2+超负荷，增加心率，诱发室性异位心律等危险，增加慢性、严重心衰病人的死亡率。维司力农和氟司喹南是近年开发的治疗心衰的口服新药，初步临床试验表明能减低患者的死亡率，但后来发现加大剂量则明显增加死亡率。3.钙增敏剂（Calciumsensiti