MM指南-诊断

中国多发性骨髓瘤诊治指南中国医师协会血液分会中国多发性骨髓瘤工作组背景多发性骨髓瘤是血液系统最常见的恶性肿瘤之一。近年由于新药的不断出现使疗效不断提高，多发性骨髓瘤在诊断、治疗以及疗效标准方面出现迅速进展。鉴于此，中国医师协会血液科医师分会召集全国专家制定了此指南。定义多发性骨髓瘤是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并导致相关器官或组织损伤（ROTI）。常见临床表现为骨痛、贫血、肾功能不全、感染等。骨髓瘤相关性器官或组织损害血钙水平升高校正的血清钙较正常高值超过2.8mmol/L肾功能不全骨髓瘤性肾病贫血血红蛋白较正常低值减少大于2g/dl或血红蛋白10g/dl骨损害溶骨性损害或有压缩性骨折的骨质疏松（MRI或CT可以证实）其他有症状的高粘滞血症，淀粉样变，反复细胞感染（在12个月年超过两次）诊断标准主要标准：①组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查：浆细胞30%，常伴有形态改变。②单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG35g/L，IgA20g/L，IgM15g/L，IgD2g/L，IgE2g/L，尿中单克隆K或λ轻链1g/24小时。次要标准：①骨髓检查：浆细胞10%～30%。②单克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述标准。③X线检查有溶骨性损害和（或）广泛骨质疏松。④正常免疫球蛋白量降低：IgM0.5g/L,IgA1.0g/L,IgG6.0g/L。凡满足下列任一条件者可诊断为MM：主要标准第1项+第2项；或第1项主要标准+次要标准②③④中之一；或第2项主要标准+次要标准①③④中之一；或次要标准①②+次要标准③④中之一。最低诊断标准（同时符合下列二项）①骨髓单克隆浆细胞≥10%(或虽10%但证实为克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白（低于主要诊断标准）；如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害（至少一项）有症状或无症状MM诊断标准有症状MM诊断标准:①符合MM的诊断标准。②出现任何ROTI。无症状MM诊断标准:①符合MM的诊断标准。②没有任何ROTI的症状与体征分型IgG型IgA型IgD型IgM型IgE型轻链型双克隆型不分泌型分期Durie-Salmon分期体系国际分期体系(ISS)分期Durie-salmon分期ISS分期I期符合下列各项：血红蛋白10g/dLβ2微球蛋白3.5mg/L血钙正常或≤12mg/dL骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变白蛋白≥3.5g/dLM蛋白合成率低•IgG5g/dL•IgA3g/dL•尿本周蛋白4g/24小时II期介于I期和III期之间介于I期和III期之间III期符合下列至少任何一项：血红蛋白8.5g/dLβ2微球蛋白≥5.5mg/L血钙12mg/dL溶骨性病变多于3处M蛋白合成率高•IgG7g/dL•IgA5g/dL•尿本周蛋白12g/24小时亚型A：肾功能正常（血肌酐2.0mg/dL）B：肾功能损害（血肌酐≥2.0mg/dL）多发性骨髓瘤分期系统诊断MM应注意的问题•具体数值的界定是人为的，且骨髓瘤细胞分布常常是不均匀的•把握瘤细胞的生物学特性和疾病本质–生物学上，骨髓瘤细胞表现为单克隆性–临床上，MM具有危害性，造成器官损害--(CRAB)特征•重视形态学在MM诊断中的重要性•注意与相关疾病的鉴别，尤其采用3条次要标准时更应谨慎浆细胞克隆性的鉴定•蛋白水平:膜电泳、免疫电泳、免疫固定电泳、sFLC及其比值的改变•细胞水平:轻链同种型限制性•基因水平：IgH、、基因的克隆性重排鉴别诊断•反应性浆细胞增多（RP）,•骨转移性癌、骨结核的溶骨性病变•其他可以出现M蛋白的疾病•其他可以出现M蛋白的疾病WMMGUS淀粉样变性孤立性浆细胞瘤（骨或髓外）非霍奇金淋巴瘤（B细胞性）Castleman病CLLPOEMS某些反应性浆细胞增多重链病浆细胞白血病MM与反应性浆细胞增多症的鉴别（1）•原发病•浆细胞数量根据我院92例RP的骨髓像分析，浆细胞比例最高为20.5%，无一例大于30%，而93例诊断明确的MM中，43.0%患者浆细胞大于30%。MM与反应性浆细胞增多症的鉴别(2)•浆细胞形态及分布–根据我院资料，浆细胞成堆（≥5个）或成片分布、原始浆细胞的出现、胞核畸形（瘤状突起、哑铃状核、大小悬殊的双核、胞核扭曲折叠等）、核仁增大的多核、巨大核仁等均不见于RP。它们反映了浆细胞的恶性增殖。这些现象虽然非每一例MM所具备，然一旦出现，将是MM的重要佐证。MM与反应性浆细胞增多症的鉴别(3)•浆细胞岛是指3个或3个以上浆细胞紧密围绕一个网状细胞的特殊细胞群，是免疫反应在形态学上的一种反映。我们观察的92例RP中有79.6%出现浆细胞岛，而93例诊断明确的MM中无1例有典型的浆细胞岛。浆细胞岛的出现有助于RP的诊断而不支持MM。MM与反应性浆细胞增多症的鉴别(4)细胞化学反应MM患者浆细胞的酸性磷酸酶及5ˊ核苷酸酶反应为强阳性，RP为阴性（偶可极弱阳性）免疫细胞化学反应MM患者浆细胞CD38+CD56+，CD138+MM与反应性浆细胞增多症的鉴别（5）•M蛋白鉴定RP患者体液中无单克隆的免疫球蛋白或其片段（M蛋白）•IgH基因克隆性重排MM患者骨髓或外周血可查见IgH基因克隆性重排（阳性率约80%），而RP为阴性。MM与骨转移性癌、骨结核的溶骨性病变•病例1女性，56岁，胸痛8年，贫血，Hb56g/L~78g/L,BM浆细胞4%~9%。M蛋白鉴定IgG,单克隆，IgG26g/L~31g/L。多处肋骨破坏，大量胸水，但从未找到癌细胞。在外院诊断MM，经过8次化疗症状无改善。•入我科后体检发现左乳皮肤呈桔皮样改变，活检证实为乳腺癌MM与骨转移性癌、骨结核的溶骨性病变•病例2男性，82岁，体检时发现球蛋白升高。M蛋白鉴定IgM,单克隆，IgM12g/L~20g/L。BM浆细胞6%~8%。X线摄片示头颅有3处直径约1cm的缺损。血常规正常。•追问病史，患者3年前曾因硬脑膜下血肿行钻孔减压术。IgM-MM与巨球蛋白血症的鉴别•溶骨改变•高黏滞综合征•淋巴样浆细胞•肝脾肿大•CD20表达骨髓瘤浆细胞造成的器官与组织损伤•高血钙(hypercalcemia)•肾功能不全(renalinsufficiency)•贫血(anemia)•骨质破坏(bonelesions)•其他：感染、淀粉样病变等