TDM简介及个体化给药

TDM简介及个体化给药湘雅医院药学部黄琪2016.10.26IntroductionofTDM&IndividualizationofDrugTherapy目录CONTENTSTDM简介一TDM在个体化给药方案制定中的应用三湘雅医院TDM情况简介二一、TDM简介31.1TDM概述Therapeuticdrugmornitoring，TDM：又称为临床药代动力学监测（clinicalpharmacokineticmornitoring，CPM）:在药动学原理的指导下，应用灵敏可靠的分析技术，测定病人血液或其它体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性之间的关系，进而设计或调整给药方案。4Establishesthebromideinmeasurementforpsychiatricpatientsintheblood1927TDMinclinicalDevelopmentoffastNearly30yearsWidelyusedinclinicalNow1.2TDM在国外的发展5l我国1979年开展TDMl1989年国家卫生部在医院等级评审中规定三甲医院必须开展TDMl上世纪90年代中期，随着器官移植术后免疫抑制治疗的开展，TDM迅速发展l2011年《卫生部关于印发二、三级综合医院药学部门基本标准的通知》：三级综合医院药剂科应当至少配备血药浓度监测设备1.3TDM在国内的发展61.4.1使给药方案个体化理论上讲，所有药物都有都有一个治疗浓度范围。治疗浓度范围窄、个体差异大的药物需要TDM指导用药。1.4TDM的临床意义药物不良反应发生率增高癫痫发作风险增高100μg/mL50μg/mL71.4.2诊断和处理药物过量中毒需大剂量用药的患者，监测血药浓度对于防止过量中毒十分必要。老年心衰患者地高辛中毒率由44％降至5％1.4TDM的临床意义81.4.3节省患者治疗时间，提高治疗成功率：癫痫发作的控制率从47％提高到74％。1.4.4.进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案1.4.5.降低治疗费用1.4.6.避免法律纠纷1.4TDM的临床意义9ü药物治疗安全有效的血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素ü同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如伏立康唑、氯吡格雷、三环类抗抑郁药等等ü具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等ü肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时1.5TDM的临床指征10ü长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化ü怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的：抗心律失常药、苯妥英钠ü合并用药产生相互作用而影响疗效的1.5TDM的临床指征11ü病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ü药效是否不易判断？ü血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ü药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ü药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ü疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ü血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？ü90%以上药物不需TDM1.6决定是否进行TDM的原则分类药品强心甙地高辛、洋地黄毒苷抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平、扑米酮、丙戊酸钠、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦抗心律失常药利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、胺碘酮β受体阻断剂普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等平喘药氨茶碱抗抑郁药丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等抗躁狂症药碳酸锂免疫抑制药环孢素A、酶酚酸抗菌药物氨基糖甙类、万古霉素、氯霉素、美罗培兰、替加环素、阿米卡星、妥布霉素等1.7需进行TDM的药物分类药品抗恶性肿瘤药甲氨蝶呤、环磷酰胺、阿霉素、5-Fu尿嘧啶、多西他赛等抗血小板药氯吡格雷抗凝药华法林抗精神失常药利培酮、氯氮平、奥氮平抗真菌药伏立康唑、氟康唑、卡泊芬净糖皮质激素强的松、泼尼松龙镇静催眠药地西泮、奥沙西泮、氯硝西泮等镇痛、镇咳药1.7需进行TDM的药物吗啡、可待因毒物分析百草枯、溴敌隆、杀鼠醚等抗风湿药水杨酸14一些药物的安全有效血清药物浓度范围名称浓度范围名称浓度范围洋地黄毒甙14～30μg/L普鲁卡因胺4～8mg/L地高辛0.9～2μg/L普萘洛尔20～50μg/L苯妥英钠10～20mg/L地西泮0.5～2.5μg/L扑米酮10～20mg/L格鲁米特0.2mg/L苯巴比妥10～20mg/L甲丙氨酯10mg/L酰胺咪嗪3～8mg/L甲喹酮5mg/L乙琥胺30～50mL/l奎尼丁2～5mg/L利多卡因1.5～4mg/L磺胺嘧啶80～150mg/L去甲替林50～140μg/L磺胺异噁唑90～100mg/L茶碱10～20mg/L水杨酸盐150～300mg/L甲苯磺丁脲53～96mg/L丙咪嗪50～160μg/L15ü对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。ü血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。1.8血药浓度与药理效应161.8血药浓度与药理效应（靶器官等全身各器官组织）药物（给药部位）药物制剂药物（血浆）代谢物药物血浆蛋白结合物（肾、胆道等）药物代谢物药物（肝细胞等生物转化部位）吸收排泄分布代谢药物体内过程与血液中的药物的关系17TDM流程申请取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液测定：精密度、灵敏度、专属性、测定标本所需时间数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计结果的解释：综合判断临床反馈1.9TDM的实施方法18取样时间1.9TDM的实施方法•单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血•多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度•怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血•怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血•怀疑中毒或急救时，随时采血•缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血19测定对象1.9TDM的实施方法•原形药物浓度：多为血清或血浆，少数需测全血（环孢素）•游离药物浓度：平衡透析法、超速离心法、凝胶过滤法、超滤离心法。灵敏度较低•活性代谢物：扑米酮（苯巴比妥）、普鲁卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羟基奎尼丁）、奥卡西平等等。标准品较少•作用部位药物浓度的测定：硝苯地平、维拉帕米、万古霉素20测定方法1.9TDM的实施方法光谱法u紫外分光光度法u荧光分光光度法优点：a：设备简单b：费用低廉缺点：a：操作繁琐b：灵敏度低c：专一性差21测定方法1.9TDM的实施方法薄层层析气相色谱&气质联用仪（CG/MS）高效液相色谱法（HPLC）&液质联用仪（HPLC/MS）优点：a：灵敏度、特异性、重复性均佳b：可对多种药物同时检测缺点：a：技术要求高b：预处理繁琐c：通量不够22测定方法1.9TDM的实施方法酶联免疫法（ELISA）放射免疫法（RIA）荧光偏振免疫法（FPIA）受体结合法（RBA）微粒子酶免分析法（MEIA）优点：1：无环境污染和辐射伤害2：自动化程度高，样品需求量少3：重现性好，检测速度快缺点：1：试剂盒价格昂贵,有效期短，检测样品少，极易造成不必要的浪费，因此更适用于批量检测。2：不能同时对多种药物检测二、湘雅医院TDM情况简介231.12湘雅医院药学部已经开展的项目（共12项）u抗癫痫药物苯妥英钠、苯巴比妥、奥卡西平及代谢物、丙戊酸、卡马西平u抗肿瘤药物甲氨蝶呤u抗菌药物伏立康唑、万古霉素、去甲万古霉素、替加环素、美罗培兰、脑脊液万古霉素242015年1月1日-2015年12月15日TDM样本量品种名称例数万古霉素32伏立康唑394卡马西平536奥卡西平及代谢物509苯妥英69苯巴比妥54甲氨蝶呤885丙戊酸2781合计5260湘雅医院TDM实验室仪器设备介绍25二、TDM在个体化给药方案制定中的应用262.1给药个体化通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方式，这种方式称为给药个体化（IndividualizationofDrugTherapy）272.2给药个体化的要求1.明确药物的有效血药浓度范围有效血药浓度范围(治疗窗，therapeuticwindow)通常是指最小有效浓度(minimumeffectconcentration，MEC)与最小中毒浓度(minimumtoxicconcentration，MTC)之间的血药浓度范围。应以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。282.2给药个体化的要求2.掌握患者的个体化资料l年龄、体重与身高：药代动力学参数存在差异l合并用药：肝药酶活性变化、血浆蛋白结合率变化l剂量、剂型、给药途径、服药时间、采血时间、生产厂家、批号l病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量l病人的依从性实验室数据与门诊的治疗对接29个体化用药咨询及标本收集实验室数据与门诊的治疗对接30门诊癫痫患者信息登记本312.3给药个体化的步骤l根据诊断结果及病人的身体状况等具体因素，选择认为适合的药物及给药途径l拟定初始给药方案（包括给药剂量和间隔等），给药随时观察病人按初始方案用药的临床效果，必要时测定血药浓度l根据药时曲线的数据，计算患者个体化的药动学参数。对初始给药方案进行修订、调整l按调整后的方案给药，并按上述方法不断调整给药方案，直至满意效果。322.4根据血药浓度制定与调整给药方案（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（DM）维持剂量：反复用药时，在体内药物积蓄达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量（DM）若要迅速达到治疗有效浓度，必须计算初始用药剂量，即负荷剂量（DL），负荷剂量为维持剂量与给药间隔末端时间内，体内残留药量之和。332.4根据血药浓度制定与调整给药方案给药方案可维持血药浓度在治疗窗口内。定义下限（CSS）min，上限（CSS）max。最大给药间隔（τmax）和最大维持剂量（DM,max）的关系为：maxmax,min,-KsssseCC)/ln(44.1)/ln(min,max,21min,max,maxssssssssCCtKCC)(,max,,inmssssmaxMCCFVD)/(maxmax,MMDD2.4根据血药浓度制定与调整给药方案（二）稳态一点法多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采一次血样测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。D’=D×(C’/C)D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度优点：简单易行，抽血少，病人易接受。前提条件：血药浓度与剂量成线性关系。342.4根据血药浓度制定与调整给药方案•例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，三天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？•解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入上式得：352.4根据血药浓度制定与调整给药方案8D’=100×3×——=600mg4.0若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。362.4根据血药浓度制定与调整给药方案（二）重复一点法适用于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人具体方法：给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间。准确测定两次血样的浓度，按公式求算消除速率常数（K）和表观分布容积（V）K=[ln(C1/(C2-