肿瘤化疗及化疗副反应

肿瘤化疗及化疗副反应40年代第一个里程碑氮芥治疗淋巴瘤近代肿瘤化疗的开端50年代第二个里程碑合成CTX及5-Fu有效抗肿瘤药物的合成70年代第三个里程碑DDP和ADM进入临床肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟肿瘤内科学发展史(20世纪)80年代生物反应修饰剂90年代第四个里程碑紫杉类、拓扑异构酶抑制剂新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现生物治疗；基因治疗2000年第五个里程碑分子靶向治疗肿瘤内科学发展史(20世纪)1933年北平协和医院肿瘤科成立（成员有金显宅、司徒展、SpiesJW）1952年新中国第一个肿瘤科成立（天津人民医院，现名天津肿瘤医院）1959年我国第一个肿瘤内科成立（日坛医院）1974年参加国际抗癌联盟（UICC）1985年第一届全国肿瘤化疗学习班（北京）1988年UICC肿瘤内科高级培训班（北京）我国肿瘤学发展化疗的临床分类根治性化疗辅助性化疗新辅助化疗姑息性化疗研究性化疗对可能治愈的部分肿瘤，进行积极的全身化疗近期目标：完全缓解远期目标：无复发生存率根据“一级动力学”原理要求：联合化疗方案——机制不同、毒性不同、单药有效足量足疗程缩短间歇尽量完全杀灭肿瘤细胞仍需综合治疗根治性化疗（curativechemotherapy)原发肿瘤经手术或放疗等局部治疗清除肿瘤病灶后给予的全身化疗目的：消灭可能存在的微小转移灶，防止肿瘤复发转移消灭术前可能存在的微小转移灶；术后残留的肿瘤细胞生长加速，生长比率增高，对药物敏感性增加；肿瘤体积小，更易杀灭头颈癌、乳腺癌、胃癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤辅助性化疗（adjuvantchemotherapy)对临床表现为局限性肿瘤，可用局部治疗手段（手术或放疗）者，在之前先行化疗。目的：使局限肿瘤缩小，降低临床分期；缩小手术范围，提高手术切除率；消灭可能存在的微转移灶；了解化疗对肿瘤的敏感性。肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、NSCLC新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy)对失去手术机会的晚期肿瘤病人的基本治疗，除此之外无其他替代手段。目的：减轻痛苦，改善生活质量，延长生存期。应注意避免过度治疗使生活质量下降全身化疗、腔内化疗、介入化疗等晚期非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、头颈癌姑息性化疗（palliativechemotherapy)目的：探索新的药物和新的治疗方案，不断提高疗效强调临床药物试验的GCP（goodclinicalpractice)原则循证医学研究性化疗（investigationalchemotherapy)两个概念：诱导化疗和新辅助化疗诱导化疗：对失去手术机会的晚期患者，化疗只能是唯一的治疗手段新辅助化疗：对于仍有手术机会的中晚期患者，通过化疗达到降期、缩小手术范围的目的根治性化疗可治愈的肿瘤绒毛膜上皮癌恶性葡萄胎急性淋巴细胞白血病霍奇金淋巴瘤进展型和高度进展性非霍奇金淋巴瘤Wilm瘤胚胎性横纹肌肉瘤睾丸癌急性粒细胞白血病Ewing肉瘤小细胞肺癌神经母细胞瘤卵巢癌根治性化疗有价值的肿瘤惰性非霍奇金淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病慢性粒细胞白血病多发性骨髓瘤辅助性化疗有价值的肿瘤肛管癌结直肠癌乳腺癌膀胱癌非小细胞肺癌喉癌骨肉瘤软组织肉瘤基底细胞癌辅助性化疗可能有价值的肿瘤食管癌鼻咽癌其他头颈部癌胃瘤宫颈癌前列腺癌（激素）（1）术后放化疗乳癌睾丸癌大肠癌软组织肿瘤（2）先化疗后手术骨肉瘤乳癌（Ⅲ期）肺癌(ⅢA期)卵巢癌（3）不能手术的先化疗后手术小细胞肺癌睾丸癌卵巢癌（4）放化疗同时进行尤文氏瘤肺癌（5）化疗加靶向治疗乳腺癌NHL大肠癌肺癌综合治疗可提高疗效禁忌症＆适应症禁忌征妊娠期和哺乳期妇女（应避孕、终止妊娠或哺乳）造血功能低下者，WBC＜3500，ANC＜1800，PLT＜８万PS40，严重恶液质，估计生存期＜３月合并严重全身疾病，或肝、肾、心、肺等重要脏器功能严重衰竭感染，体温大于38℃严重电解质紊乱未获得病理学依据卡氏评分（Karnofsky，KPS）100一切正常，无不适或病征90能进行正常活动，有轻微病征80勉强可进行正常活动，有一些症状或体征70生活可自理，但不能维持正常活动或工作60偶尔需要扶助，但大多数时间可自理50常需人帮助或医疗护理40生活不能自理，需要特别护理和帮助30生活严重不能自理，须住院，但无死亡危险20病重，需住院积极支持治疗10病危，临近死亡0死亡Zubrod-ECOG-WHO评分（ECOG，ZPS）0活动自如，能无约束地进行发病前全部活动1体力活动受影响，但不用卧床，并能进行较轻或坐着做的工作，如轻的家务，办公室工作2不用卧床，生活亦能自理，但不能进行任何工作活动，白天过半时间仍可行走坐立3生活能部分自理，白天过半时间要卧床或坐椅4完全失去活动能力，完全不能自理，强迫卧床或坐椅5死亡适应征造血系统恶性疾病，化疗为主要治疗手段者（白血病和淋巴瘤）化疗效果较好的实体瘤，如绒癌和恶性葡萄胎等实体瘤根治术或放疗后的辅助化疗实体瘤的手术前的新辅助化疗实体瘤的姑息性化疗腔内化疗（癌性胸、腹和心包积液）某些癌症所致的上腔静脉压迫症、呼吸道梗阻、颅内压增高等，可先期化疗后放疗给药途径静脉给药：静滴、静注、微泵持续腔内注射：胸腔、心包、腹腔、鞘内、膀胱动脉插管：肝动脉、颈动脉、锁骨下动脉肌肉注射口服其他：瘤内、瘤周、外用！腔内化疗药物选择选用可重复使用，局部刺激小，抗瘤活性好的药物。考虑腔内给药后AUC明显比血浆AUC高的药物。动脉插管化疗动脉插管化疗－肝动脉、颈动脉、锁骨下动脉等置管治疗所辖区域肿瘤。局部动脉给药条件：（1）肿瘤局部侵犯为主，少远处转移；（2）给药动脉主要供应肿瘤组织；（3）所用药物局部摄取快全身灭活快。联合化疗的原则目的：增效、减毒、减少耐药性单独使用有效作用机制不同、作用时相各异毒性不同疗效相加或协同选择各药物最佳剂量＆用法经严密的临床试验证明有实用价值剂量强度剂量强度：疗程中单位时间内所给药物的剂量，mg/(m2·w)相对剂量强度：与一个标准方案相比而言平均相对剂量强度：联合方案中几种药物相对剂量强度的平均值主要适用于细胞毒性药物减少每次给药剂量、或延长间隔时间，剂量强度会下降对可能治愈的患者，尽量使用可耐受的最大剂量强度以保证疗效，同时加强各类支持治疗，如G-CSF等注意事项诊断明确个体化治疗随诊观察注意药物不良反应细胞生长比率（GF）－不断按指数分裂增殖的细胞所占肿瘤全部细胞群的比例增长迅速的肿瘤GF接近1（细胞死亡的比例较低，肿瘤倍增时间接近细胞周期时间）对药物最敏感，药物疗效较好。当肿瘤增大到一定时，生长比率减小，肿瘤倍增时间延长，生长曲线变平，大多临床可测量肿瘤可能都处于这一时期，可能解释为何许多肿瘤倍增时间较长（30-300）天，此时很多药物疗效降低。实体瘤的疗效评价WHO化疗疗效评价标准CR（completeresponse）完全缓解所有病灶全部消失，至少4周PR（partialresponse）部分缓解缩小50％以上，至少4周，任一不得增大，无新发病灶(各病灶最大两垂径之乘积的总和）SD（stabledisease）无变化缩小小于50％，增大小于25％，至少4周，无新发病灶PD（progressivedisease）进展至少一个病灶增大大于25％，或出现新病灶新出现胸腹水，细胞学阳性也为PDResponseEvaluationCriteriainSolidTumors(RECIST)RECIST已成为目前国际肿瘤界采用的新标准.RECIST可以简要概括如下:以肿瘤最长径(需≥20mm)为测量基线.治疗后,肿瘤最长径之和缩小≥30％为部分缓解,增大≥20％则为疾病进展.双径测量法：最大两垂直径之乘积单径测量法：最大径化疗药物分类按性质和来源分类按对生物大分子的作用分类①影响DNA＆RNA的生物合成②直接破坏DNA并阻止其复制③嵌入DNA中干扰核酸的合成④影响蛋白质合成按对细胞增殖动力学的影响分类①细胞周期特异性药物②细胞周期非特异性药物1.烷化剂HN2、CTX、CCNU2.抗代谢药5-Fu、MTX、Ara-C3.抗癌抗生素ADM、BLM、MMC4.植物药VCR、VP-16、Taxol5.铂类DDP、CBP、L-OHP6.激素类三苯氧胺、甲孕酮7.其他类DTIC根据性质和来源分类1.抑制二氢叶酸还原酶MTX2.抑制胸苷酸合成酶5-FU3.干扰嘧啶核苷酸合成及代谢磷乙酰门冬氨酸(PALA)4.抑制嘌呤核苷酸合成6-MP5.抑制核苷酸还原酶羟基脲（HU）6.抑制DNA多聚酶Ara-C影响核酸（DNA及RNA）生物合成根据对生物大分子的作用分类1.烷化剂HN22.与DNA起烷化作用的抗生素MMC3.起烷化作用的植物药农吉利碱4.产生自由基而破坏DNA结构的抗生素BLM5.作用于拓扑异构酶引起DNA断裂者CPT6.与DNA结合的金属化合物DDP直接破坏DNA并阻止其复制根据对生物大分子的作用分类1.放线菌素类ACD2.色霉素及光辉霉素类3.蒽环类ADM4.人工合成的DNA嵌入剂米托蒽醌嵌入DNA中干扰核酸合成根据对生物大分子的作用分类1.干扰微管蛋白形成VCR2.干扰核蛋白体功能三尖杉酯碱（HRT）3.影响氨基酸供应L-门冬酰胺酶（ASP）4.调节体内激素平衡各类激素影响蛋白质合成的药物根据对生物大分子的作用分类抗代谢类药物和有丝分裂抑制剂细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）根据对细胞增殖动力学的影响分类M期：长春碱类（NVB、VDS、VCR）、喜树碱类、紫杉类G1期：肾上腺皮质类固醇、门冬酰胺酶G2期：博莱霉素、平阳霉素S期：健择、5-FU、MTX、阿糖胞苷细胞周期特异性药物的特点：1.仅对细胞周期某一时相起作用2.只对增殖细胞敏感3.对细胞周期时间和倍增时间较短、增殖比率较大的肿瘤有效4.药物作用与时间呈正相关5.剂量－反应曲线是一条渐近线DR宜小剂量、持续给药!!!烷化剂、抗肿瘤抗生素、亚硝脲类、杂类细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents,CCSA）根据对细胞增殖动力学的影响分类氮芥、CTX&IFO、马利兰ADM、Epi-ADM、MMC、柔红霉素、放线菌素D卡氮芥、司莫司汀DDP、卡铂、草酸铂、DTIC细胞周期非特异性药物的特点：1.对细胞周期中各个时相均有作用2.对增殖细胞和非增殖细胞均有杀伤能力3.对增殖比率较小、缓慢生长的肿瘤亦有一定疗效4.药物作用与剂量成正相关5.剂量－反应曲线是一条直线DR宜大剂量、间歇给药!!!无论CCNSA或CCSA，对肿瘤的杀伤均服从一级动力学原理，即只能按一定比例而不能全部杀死肿瘤细胞。难有单一的理想药物彻底治愈肿瘤强调联合化疗，综合治疗影响抗癌药疗效的因素药物的选择性药物杀伤癌细胞的比率一级动力学原理肿瘤本身的原因GF值高的肿瘤对CCSA更敏感，且肿瘤体积愈小，GF值愈高。药物疗效与肿瘤的大小成反比血管减少、药物不易进入；免疫功能降低其他：耐药性的产生抗药基因扩增给药方法其他抗肿瘤药物激素类：抗雌激素、芳香化酶抑制剂、RH-LH激动/拮抗剂、抗雄激素生物反应调节剂：胸腺肽、IFN、IL-2、天地欣分子靶向药物：抗体或小分子靶向药物单克隆抗体：利妥昔、曲妥珠、西妥昔、贝伐单抗小分子化合物单靶点酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼吉非替尼埃罗替尼多靶点酪氨酸激酶抑制剂：索拉非尼、Sutent、Lapatinib曲妥珠单抗（赫赛汀，Herceptin）选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体95％人源化，5％鼠抗推荐剂量：首次4mg/kg，以后每周2mg/kg适用于治疗HER2过度表达（IHC＋＋＋或FISH+）的转移性乳腺癌a)作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌b)与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌适用于T1cm以上早期乳腺癌辅助化疗后继续使用一年无需特殊预处理首次输注40%会出现寒战和/或发热等症候群，以后少见一般为轻-中度，解热镇痛药或抗组胺药治疗！主要毒性为输液反应和一定的心