国家自然科学基金申请书

项目类别申报学科代码1科学部编号AC01040106国家自然科学基金申请书项目名称：申请者：所在单位：邮政编码：通讯地址：电话：传真：电子信箱(Email):申请日期：二00二年二月国家自然科学基金委员会2002年制填报说明一、填写申请书前，请先查阅国家自然科学基金有关项目申请办法及规定。申请书各项内容，要实事求是，逐条认真填写。表达要明确、严谨，字迹要清晰易辨。外来语要同时用原文和中文表达。第一次出现的缩写词，须注出全称。二、申请书为十六开本，复印时用B5复印纸，于左侧装订成册。第三页起各栏空格不够时，请自行加页。一式六份（至少一份为原件），由所在单位审查签署意见后，按申报学科投送国家自然科学基金委员会对口科学部。地区科学基金项目，申请书另报送省（自治区）科委一份原件。三、封面右上角“科学部编号”由对口科学部填写，项目类别和申报学科代码1由申请者填写。四、下列人员不得作为申请项目的负责人提出申请，但可作为项目组成员参加研究：—在读（含在职）研究生—已离退休的科研人员—申请单位的兼职科研人员五、申请者和项目组中具有高级专业技术职务的主要成员申请（含参加）的项目数，连同在研的国家自然科学基金项目数（不含重点项目、重大项目），不得超过两项。六、同一项目组研究内容相近的项目，只允许报送一个学科。七、申请者可因同类项目竞争等原因，提出不宜评议本项目的专家名单（姓名与单位，3人以内），密封于信封中，钉在申请书原件封面，或另专函相关学科，供科学部选择同行评议人时参考。科学部将对此信息保密。八、国家自然科学基金委员会地址：北京市海淀区双清路83号，通讯地址：北京8610信箱。邮政编码：100085研究内容和意义摘要乙肝是流行最广泛、对我国人民健康威胁严重的病种之一。研究治疗乙肝的高效药物很重要。布依族药用植物小花清风藤已确证有抗乙肝活性。在四川省科委的支持下，已进行了前期研究。在此基础上，对二种清风藤属药用植物进行深入的化学成分研究，以发现新结构和抗乙肝的新活性成份。对于新药的开发以及资源的利用，有重要的学术价值与应用前景。对民族药的开发利用有重要的经济价值及社会意义主题词1.主题词数量不多于三个；2.主题词之间空一格（英文用/分隔）中文清风藤属抗病毒抗乙型炎肝英文Sabiaanti-virusanti-hepatitis简表填写要求一、简表内容将输入计算机，必须逐项认真填写，采用国家公布的标准简化汉字。简表中所有代码以最新发布的《国家自然科学基金申请项目分类目录及代码》为准填写。高技术探索课题主题号按《高技术新概念新构思探索课题项目指南》中主题号填写，申请其重点项目时项目类别也填写B，并在申请书封面右上角加注“高技术探索课题重点项目”。二、凡选择性栏目，将相应提示符A、B等之一填入该栏的右下角。三、部分栏目填写要求：项目名称——应确切反映研究内容和范围，最多不超过25个汉字(包括标点符号）。基础研究——指以认识自然现象、探索自然规律为目的，不直接考虑应用目标的研究活动。应用基础研究——指有广泛应用前景，但以获取新原理、新技术、新方法为主要目的的研究。申报学科——申请项目所属的最基础学科。如涉及多学科可填写两个，先填为主学科。申请金额——以万元为单位，用阿拉伯数字表示，注意小数点。起止年月——起始时间从申请的次年1月算起。终止时间为完成年度的12月。所用实验室——系指研究项目将利用的实验室，仅填写国家计委批准的国家重点实验室或部门批准的开放实验室。所在单位名称及代码——按单位公章填写全称。例如“中国科学院西安光学精密机械研究所”不得填“中科院西安光机所”或“西安光机所”。全称中的数字，一律写中文，例如：中国航天工业总公司第七○一所。首次申请国家自然科学基金的单位，尚未编入单位代码，其代码暂不填写。参加单位数——指研究项目组主要成员所在单位数，包括主持单位和合作单位(合作者所在单位)，以阿拉伯数字表示。项目组主要成员——指在项目组内对学术思想、技术路线的制订与理论分析及对项目的完成起重要作用的人员，本人应在申请书上亲自签名。本栏双线右侧内容不输入计算机。研究内容和意义——摘要与主题词均录入软盘。－2－二、立论依据（包括项目的研究意义、国内外研究现状分析，并附主要参考文献及出处）对基础研究，着重结合国际科学发展趋势，论述项目的科学意义；对应用基础研究，着重结合学科前沿、围绕国民经济和社会发展中的重要科技问题，论述其应用前景。抗病毒药物的研制，是国际上受重视的研究课题之一（1）。很多从陆生植物和微生物中得到的天然产物，已证实有强烈的抗病毒活性（2）。国内外尚未研究出一种安全有效的抗乙肝病毒的药物。国内已研制了一些对病毒性肝炎有一定疗效的中草药制剂，如乙肝冲剂，但这些药属于三，四类新药，大多数属于保肝药物，而非抗乙肝病毒药物。目前存在的问题是我国缺少基础研究工作，故已开发出的一些三、四类治疗肝炎的新药，有效成分不明确，缺乏用药的科学根据，且质量难以控制，疗效不确切。抗乙肝药物研究的难点在于用药后容易反弹，容易产生抗药性。为开发出高效抗乙肝药物，对有疗效的药用植物进行化学成分及药理的基础研究势在必行。中草药为多成份，作用慢，由于毒副作用较小，可以长期服用，这就可以避免停药后的反弹。从民间验方中开发抗乙肝药，是研究抗乙肝药的明智选择。我国乙肝病感染者达1.2亿以上，国家每年对症治疗所花费用就达300亿元（3），迫切需要安全、疗效显著的药物。合成的化学药物通常毒副反应较大、易产生耐药性。中草药的优势在于已从临床实践中积累了经验，如果从中发现了与该草药临床应用效果一致的活性化合物，新药开发成功的可能性很大。中草药相对较安全，中药现代化是国家的战略目标。民族药也是待开发的领域。从天然的药用植物及海洋生物中寻找抗病毒的药物，仍是当代药物研究的一个主要趋势。我国中草药，包括民族药物，有几千年的治疗各种疾病的经验，从中寻找治疗肝炎的高效药物成分，是国内科研人员努力的方向。目前正在推进西部大开发。我国西南药物资源丰富，开发当地药用植物资源，有助于民族经济的发展，本课题符合国家关于西部科技发展的战略部署。是国家自然科学基金选题向西部倾斜的可供选择的领域。立足于我国西南地区丰富的药用植物资源。选择对甲、乙肝病患者已显示疗效的民间药物进行深入的化学成分研究，可以指导抗病毒药物的开发。在化学成分研究的基础上，可进一步查明抗病毒的天然活性成分，指导该药物的应用及资源开发。在四川省科技厅应用基础研究课题的支持下，我们经过长期的调查，发现清风藤科清风藤属植物小花清风藤(SabiaparvifloraWall.exRoxb)防治甲、乙肝病毒感染的效果非常好（4，A）。该植物为苗族、布依族的民间药。原为布依族老医生所献的单方药，后经当地医院制成冲剂，用于肝炎的防治。对甲肝患者有效率达95%以上，对乙肝病人的治疗效果也较显著。其降黄胆和转氨酶的效果极佳。乙肝病人用药后约有40%患者的表面抗原转阴。证明其确有强烈的抗病毒活性。经贵州药检所预试，小花清风藤中可能含有黄酮，皂甙，生物碱等。而经我们研究发现，其中的生物碱、三萜及其甙类含量较高，且具有较为特殊的结构特点。我们对其乙醇提取物及活性部位进行抗乙肝测试。委托卫生部成都抗菌素所进行试验，结果表明，对HbsAG和HBeAG的IC50分别为1.40mg/ml和1.48mg/ml.，所发现的活性部位WX，对HbsAG和HBeAG的IC50分别为0.68mg/ml和0.73mg/ml.，很有研究的前景（4，B）。根据试验结果推测，其中含有多个活性成分。我们从活性部位分离得到一个阿朴菲型生物碱，以HePG2.2.15细胞株为模型，以其分泌的HBsAg、HbeAg及细胞存活率为观察指标，综合评价该化合物体外抗HBV效果以及与阳性对照药阿昔韦洛相比较。结果表明，该化合物HBsAg、HBeAg的50%抑制浓度IC50分别为0.56mg/ml和0.70mg/ml，治疗指数（TI）分别为1.24和1.03。并已申报发明专利。申请号：01133703.6;发明名称：一类具有抑制肝炎病毒活性的阿朴菲型生物碱。该化合物是一个治疗乙肝的新颖的化合物。过去尚未有这种类型的抗乙肝生物碱。可以对其结构于功能进行研究，有良好的应用前景。传统中药中的“清风藤”为防己科植物，与上述小花清风藤是不同科的植物，二者无任何联系。经文献检索，仅药用清风藤属植物就有十三种（5），化学成分大部分尚未见报道。见诸于文献的仅有三篇（6）。这三篇论文仅报道化学成份，未见有效成分的报道。平伐清风藤（S.dielsiiLevl）、灰背清风藤(S.discolorDunn)和云南清风藤(S.yunnanensis)也是民间的肝炎用药（5）。其乙醇提取物经初步活性试验显示抗乙肝活性,以云南清风藤活性较好。本课题计划在小花清风藤(Sabiaparviflora)活性成份研究的基础上（7，8），继续对其正丁醇部分及其他尚未鉴定的活性化合物进行研究外，结合本属另外一种植物云南清风藤(S.yunnanensis)进行抗乙肝活性成分的系统研究，属于原始性的研究工作。该属植物资源丰富，有待深入开发。我们在省科技厅的支持下，已对清风藤属（Sabia）植物进行了深入的考查，对其在民间的药用情况有广泛的了解。小花清风藤(Sabiaparviflora)的一部分化学成份的精细研究，为下一步的研究打下了坚实的基础。我们的工作细致而深入，在总的目标下，循序渐进。我们希望得到国家基金的支持，完成本课题后，再对本属其他的药用植物进行系统的研究。以完成一个大的工程，为民族药物的研究作出一定的贡献。本课题的研究对象为清风藤属布依族及苗族民间抗肝炎病毒药用植物，此类民间药物过去基本未进行过系统的研究。是宝贵的财富。具有新颖性与创新性。对民族药物和抗乙肝新药的开发以及资源的利用具有重要的学术意义和经济价值，特别是对于西部大开发有重要的支持作用。主要参考文献1、森岛恒雄，“抗病毒药进展”，日本临床，48（10），82，（1990）1、2、CheCT，DrugDev.Res23(3),201(1991)2、3、赵凯，大众医学，1，6（2000）3、4、A）肖顺昌，民族抗病毒药的调查，成都生物研究所，内部资料（1996）B）卫生部抗菌素研究所，内部资料（2000）4、5、谢宗为，《全国中草药名鉴》P198-599（1996）5、6、A）梁光义等，尖叶清风藤化学成分的研究，药学学报，30（5）367（1995）B）袁晓等，四川清风藤根皮中三萜成分的研究，植物学报，36（2）153（1994）C）林佳等，小花清风藤化学成分的研究，中草药，30（5）334（1999）7、JinChen,BinChen,JunTian,FengEWu,Sabiaine,aNewAlkaloidfromSabiaparviflora,J.ofAsianNaturalProductsResearch,submitted88、JinChen,BinChen,JunTian,FengEWu,TwoNewTriterpenefromSabiaparviflora,Chin.Chem.Lett.,inpress.—3—三、研究方案一、1.研究目标、研究内容和拟解决的关键问题研究目标：根据试验结果推测，小花清风藤(Sabiaparviflora)含有多个活性成分。在小花清风藤成分和活性前一阶段研究的基础上，深入研究活性部位，以发现更多的单体活性成份及先导化合物。文献记载的药用清风藤属植物（Sabia）云南清风藤(S.yunnanensis)（全国中草药名鉴）乙醇提取物经初步活性试验显示抗乙肝活性，拟对其做深入的活性跟踪分离，发现新的活性化学成分，提供活性先导化合物。其研究结果，可为进一步进行构效研究以及为毒理、药理及完成临床前试验打下基础。研究目标是为研制治疗病毒性肝炎的高效药物及民间药用植物资源的开发利用提供科学依据。希望通过本课题的应用基础研究，能将民间验方小花清风藤或云南清风藤开发为一类或二类抗肝炎药物。研究内容：化学成分的深入研究；查明有效成分。在省科技