新型有机磷除草剂与阻燃剂的研发与应用

新型有机磷除草剂与阻燃剂的研发与应用贺红武农药与化学生物学教育部重点实验室华中师范大学化学学院[e-mail]一、新型有机磷除草剂的研发与应用世界需要农药，中国更需要农药“粮食危机”世界人口：80亿/2030年中国人口：16亿/2030年使用农药可减少直接经济损失约600多亿元，相当于提高12-18%的种植面积。在中国如果停用化学农药:意味着有3.5亿人挨饿。水果将减产78％，蔬菜减产54％，谷物减产32％。----L.Cooping(英),PestManagementScience主编基本国情:人多地少。以世界7%耕地养活世界22%的人口病虫草害频发，损失高达40-50%我国农药工业的现状和发展1,我国化学农药制造业实现了快速发展，目前农药年产量居世界第一位,使用量第二位.020406080100120198519901995200020052010万吨总产量杀虫剂杀菌剂除草剂2005年农药总产量达到103.94万吨，19年间产量扩大了10.2倍。已居世界第一位。化学农药制造业实现了快速发展，我国农药出口金额开始超过进口额成为净出口国。2011年，全国化学农药原药的产量达264.87万吨，2013年,全国化学农药原药的产量达319万吨2014年,全国化学农药原药的产量达344.4万吨1986年我国农药总产量为10.2万吨。我国农药工业的现状和发展2,目前，我国已能生产300多种原药、3000多种制剂，农药生产能力为130万吨/年(按100%有效成分计)，在我国农药生产的总产量中，约2/3出口，1/3国内使用。•3,我国已成为全球主要农药出口国。出口300多个品种，100多个国家和地区。•近年来，我国农药出口量大幅增长，产品除销往南美、东南亚等地区的发展中国家外，还大量销往欧洲和北美等发达国家。我国农药工业的问题仿制国外专利过期品种为主,低价竞争创新品种极少,缺乏自身品牌.出口产品低端化、更多的是“贴牌”，给外国公司打工.附加值低创制仿制杀虫剂杀菌剂除草剂1990年78%9%10%2005年41.8%10.1%28.6%2014年16.26%6.65%52.35%*********************************************************************************************国内现状与需求60年来，通过对有机氯、有机磷等高毒、高残留农药的逐步淘汰，实现了农药产品结构的重大调整,我国杀虫剂、杀菌剂、除草剂三大农药品种比例已接近发达国家水平。目前我国需求量或用量最大的一类农药是除草剂。有机磷农药的现状1990-2002:70%为有机磷农药,70%为杀虫剂,70%为高毒农药。自2007年甲胺磷等5种高毒有机磷农药全部停止生产和使用；2013有机磷农药约年产80万吨，大部分为有机磷除草剂，草甘膦，其它为乙酰甲胺磷，毒死蜱、三唑磷，10万吨创制仿制绿色农药高效、低毒、低残留、选择性好、环境相容性好、对非靶标生物安全研究目标:创制具有绿色农药特点，作用靶标独特的新型除草剂创制仿制传统农药低效、高毒、高残留、选择性差、环境相容性差、影响非靶标生物。面向我国现代化农业对新型除草剂的重大需求。开展除草剂的创制、应用与开发研究具有重要的意义和应用价值李正名，杨华铮，“迎接新农药创制研究所面临的挑战”，杜灿屏等编《21世纪有机化学发展战略》，2002年新农药创制特点与现状:投资大、周期长、风险高我国新农药创制研究的总体目标:国际上只有美、日、德、法、英、瑞士具有独立创制新农药能力,中国正在争取成为第七个能独立创制新农药的国家。效率低环境友好农药利用生物合理设计的方法从源头设计对环境友好的农药农药活性分子（有机小分子）作用靶标（生物大分子）效率高生物合理设计根据已知害物靶标酶的结构，定向进行设计。12种靶标6种靶标(290)全球使用除草剂种类与抗性问题单一靶标或有限靶标的除草剂长期重复使用，导致的抗性问题也越来越严重！应用新作用机制的除草剂有利于克服抗性。全球使用75%除草剂仅限于六种靶标目前尚无以丙酮酸脱氢酶(PDHc)为靶标的除草剂。丙酮酸脱氢酶系催化的丙酮酸氧化脱羧转化为乙酰辅酶A是生物体内的关键代谢过程。研究思路:设计植物丙酮酸脱羧酶(PDHcE1)的抑制剂来获得除草剂。获得全新的除草剂先导结构POR1R2CHOCCHOOR3R4XYα-(取代苯氧乙酰氧基)烃基膦酸酯前期研究国外文献抑制剂：结构变化空间有限先导结构：结构变化空间大具有易降解的羧酸酯键先导结构与国外丙酮酸脱氢酶系抑制剂比较OPR1R2CHOR3CCHOOR4XYABOPR1R2COR3剂量2.8kg/ha除草活性低，实用性差,对作物有药害.活性最高的化合物2F,4Cl;2-Cl,4-F;2-Cl,4-ClNaOorMeOPOR1CHOCCHOR3OR4XYR2HMe酶抑制活性提高数千倍除草活性提高数千倍获得一批高除草活性化合物六个取代基合理匹配药效与作物安全性评价定量构效关系的研究获得授权发明专利11项候选除草剂HW02,HWS,HV-1毒性、环境行为评价新型含磷创制除草剂研发进展POR1R2CHOCCHOOR3R4XYα-(取代苯氧乙酰氧基)烃基膦酸酯1,氯酰草膦（Clacyfos,HW02)进展：完成大部分农药正式登记试验，进入产业化应用推广。授权专利3项，申请发明专利4项2,HWS:成本更低、对玉米的安全性更好进展：完成小试研究及农药临时登记前期的多点田间小区药效、毒性及生态评价。授权发明专利1项3,HV-1:成本更低,对水稻安全性好进展：完成合成方法及室内除草活性筛选研究进行了初步田间评价。申请中国发明专利与国际PCT专利,2015获得美国专利授权1项氯酰草膦（Clacyfos,HW02)HWS,HV-1对阔叶杂草的防效显著高于草甘膦,与2,4-D防效相当或更优防治杂草牵牛花(每亩5克)防治杂草反枝苋(每亩5克)HW02HWSHV-1草甘膦2,4-D空白对照HW0230%HW02HWS草甘膦2,4-D空白对照与商品化除草剂草甘膦(Glyphosate)和2,4-D防效的比较活性化合物农药的开发阶段田间试验药效推广化工过程开发安全评价环境评价登记注册等农药登记注册农药三证：农药登记证:1,临时登记2,正式登记农药生产许可证农药产品质量标准登记证中国新农药登记资料-1安全评价-毒性试验项目:阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场第一阶段动物急性毒性试验与皮肤及眼睛粘膜试验第二阶段蓄积毒性和致突变试验第三阶段亚慢性毒性和代谢试验等第四阶段慢性毒性（包括致癌）人群接触毒性资料,每日允许摄入量（ADI值）在动物体内的代谢资料主要杂质毒性资料中国新农药临时登记资料-2*药效试验资料：室内活性试验田间药效试验杀虫剂和杀菌剂：2年4地的结果除草剂和植物生长调节剂：2年5地的结果*残留试验资料2年2地的试验结果*环境评价试验资料对蜂、鸟、鱼、蚕的毒性试验结果等*化学资料环境友好型除草剂绿酰草膦(HW02,Clacyfos)的创制、评价与应用OPH3COH3COCHOCCH2OClClCH3OHW-02HW02,氯酰草膦,Clacyfos室内活性试验:1,证明了氯酰草膦对双子叶植物具有选择性抑制活性1),酶的选择性:对双子叶植物PDHcE1具有高效,高选择性抑制活性I50InhibitoryActivitiesonPDHcRiceMungbeenPeaHW02867μM12.8μM18.2μM2),农药的选择性:具有高效除草活性对禾本科作物安全,对玉米,小麦,水稻和草坪草等作物安全.对阔叶杂草防效优异，显示了较高的选择性。2,研究开发了氯酰草膦(HW02)的工艺技术3,田间药效试验证实了氯酰草膦(HW02)为除草剂的有效性田间应用表明HW02对阔叶杂草防效优异，与现有除草剂无交互抗性。4,评价了氯酰草膦(HW02)的生物学特性,对环境生态的影响建立了一条原料立足国内、易于工业化、先进可行的合成工艺路线。氯酰草膦(HW02)田间药效评价氯酰草膦(HW02)作为小麦田、玉米田、草坪、水稻田、果园、茶园和非耕地除草剂，先后在山东、吉林、黑龙江、江苏、浙江、河南、河北、湖北，天津、安徽、天津、上海、陕西、北京等十七个省市，多家具有国家资质的农药药效评价机构，进行了40余项田间除草活性评价试验。氯酰草膦(HW02，Clacyfos)作为除草剂的评价与应用评价结果：氯酰草膦(HW02)为内吸速效型茎叶处理除草剂，对禾本科作物安全，对阔叶杂草防效优异，显示了较高的选择性20-40克/亩，一次施药能控制作物全生育期阔叶杂草危害，其防效与多种商品化除草剂相当或更优与2,4-D丁酯、2甲4氯钠、苯磺隆、甲磺隆、美国杜邦巨星和使它隆、日本玉农乐相比。杀草谱广，持效性长作物增产效应显著速效性优于苯磺隆（河南）、美国使它隆（上海）持效性和杀草谱优于杜邦巨星（湖北）抗雨水冲刷能力优于2甲4氯（浙江基地）对阔叶杂草的防效显著高于草甘膦（湖北）与2,4-D相比，无漂移问题与磺酰脲类除草剂相比，残留低，对后茬作物无影响与现有国内外商品化除草剂的比较吸收快、渗透性好，速效。选择性好，对非靶标生物无影响。生物学特性国外文献报道PDHc抑制剂中除草活性最高的化合物4化合物4：剂量2.8kg/ha对作物有药害。HW02：剂量0.15-0.45kg/ha对作物安全。BaillieA.C.etal.Pest.Biochem.Phys.1988,30,103.HW02除草活性提高6-18倍。氯酰草膦(HW02,Clacyfos)与国外报道PDHc抑制剂除草活性比较除草剂gai/ha杀草谱反枝苋藜芥菜青菜牵牛花水苋菜鸭舌草甘蓝巢菜酸模苘麻空心莲子草卷耳鳢肠平均值草甘膦759070307060100100709510080909090811509090808060100100809510010090951002,4-D7510080909510010090501009070708090861501001009898100100100601009080709090氯酰草膦Clacyfos(HW02)7510085100801001001008010085857080100901501009010085100100100100100909075100100氯酰草膦杀草谱测试氯酰草膦对阔叶杂草的防效高于草甘膦，2,4-D防治杂草种类18%HW-02（有效成份21-32g/亩）41%农达剂量150ml/亩（有效成份61.5g/亩）剂量ml/亩（有效g/亩）（株）防效％（株）防效％7天15天7天15天葡萄科乌敛莓120（32）10010000菊科野塘蒿120（21.4）1001007550苋科牛膝120（21.4）1001005075大戟科铁苋菜夏枝苋120（21.4）10081.812.550100（17.8）95.595.222.222.2120（21.4）100100十字花科荠菜120（21.4）1001004040莎草科香附子150（26.6）100100100100禾本科狗尾草狗牙根140（25）12.512.5100100180（32）5050100100180（32）0057.171.4酢浆科酢浆草180（32）52.256.5100100氯酰草膦(HW02)与农达的除草效果对比氯酰草膦与草甘膦的比较•草甘膦为非选择性除草剂:只能在作物播种前使用，不能用于作物苗后田间除草。除非用于转基因作物田的除草。•氯酰草膦为选择性除草剂:不必种植转基因作物。与草甘膦（用量75-200g/亩）相比，氯酰草膦对多种阔叶杂草防效比草甘膦更优。用量更低。是首个以丙酮酸脱氢酶为靶标的高效除草剂。有利于克服现有除草剂的抗性。氯酰草膦(HW02)作为小麦田除草剂的应用开发小麦为我国种植面积较大的主要作物，重点选择处我国南、北、以及中部的具