胆碱受体阻断药(cholinoceptor-blocking-drugs)

赣南医学院药理学教研室何蔚胆碱受体阻断药cholinoceptorblockingdrugs了解：教学基本要求掌握：阿托品的药理作用、作用机制、临床应用及不良反应；琥珀胆碱的作用机制、临床应用及主要不良反应。熟悉：东茛菪碱、山茛菪碱的作用特点和临床应用；阿托品合成代用品的分类；筒箭毒碱的作用特点、机理和不良反应。溴丙胺太林、贝那替秦、哌仑西平的作用特点；神经节阻断药的作用特点和用途。胆碱受体阻断药是指能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体结合，从而产生抗胆碱作用的药物。按对受体的选择性分为胆碱受体阻断药N（NM、NN）受体阻断剂M（M1、M2、M3等）受体阻滞剂按用途分为：平滑肌解痉药：阿托品,溴丙胺太林等神经节阻断药：美卡拉明骨骼肌松弛药：筒箭毒碱、琥珀胆碱中枢抗胆碱药：苯海索胆碱受体阻断药(Ⅰ)—M胆碱受体阻断药第一节阿托品和阿托品类生物碱本类药物包括阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱等，主要从茄科植物颠茄、曼陀罗、洋金华以及莨菪和唐古特莨菪中提取获得。天然存在于植物的是不稳定的左旋莨菪碱，在提取过程中，得到比较稳定的消旋莨菪碱，即阿托品。东莨菪碱是左旋品。左旋体较其右旋体作用强许多倍。阿托品(atropine)一.作用机制：与M胆碱受体结合后，能阻断ACh或M胆碱受体激动药与受体结合，从而竞争性拮抗ACh或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用。⑴腺体：抑制腺体的分泌，其中对唾液腺与汗腺的作用最敏感，其次为呼吸道腺体与泪腺。⑵眼:（扩瞳、升高眼内压、调节麻痹）①扩瞳：阻断瞳孔括约肌上的M受体。②眼内压升高：前房角间隙变窄，阻碍房水回流所致。③调节麻痹：阻断睫状肌上的M受体,使晶状体变扁平，屈光度降低，使眼调节于视远物清楚，看近物模糊的作用。二.药理作用:⑶平滑肌（松弛内脏平滑肌）对过度活动或痉挛的内脏平滑肌作用较显著，对胃肠道平滑肌、泌尿道平滑肌作用较好，对胆管、输尿管和支气管的解痉作用较弱。⑷心脏①心率：加快心率，但治疗量（0.4~0.6mg）在部分病人可通过阻断突触前膜M1受体,使Ach释放增加，使心率轻度减慢；较大剂量通过阻断窦房结M2受体，使心率加快。②房室传导：阿托品可拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心律失常。⑸血管与血压：⑹中枢神经系统：治疗量对血管与血压无显著影响，大剂量可引起皮肤血管扩张，出现脸部潮红、温热等症状，当微循环的血管痉挛时，有明显的解痉作用，可改善微循环。较大剂量1～2mg可较度兴奋延髓和大脑，2～5mg时兴奋加强，出现焦虑不安、多言、谵安；中毒剂量（10mg以上）常致幻觉、定向障碍、运动失调和惊厥等，也可由兴奋转入抑制，出现昏迷及呼吸麻痹。⑴解除平滑肌痉挛：适用于各种内脏绞痛（胃肠绞痛、膀胱刺激症状）⑵制止腺体分泌：全身麻醉前给药，严重的盗汗及流涎症⑶眼科：①虹膜睫状体炎②检查眼底及验光配眼镜⑷缓慢型心律失常：迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞、房室传导阻滞⑸抗休克：感染中毒性休克⑹解救有机磷酸酯类中毒：三临床应用四.不良反应及中毒常见不良反应为口干、瞳孔扩大、视物模糊、心率加快及皮肤潮红等，剂量增大还可致中枢中毒症状。中毒的解救①洗胃、导泻促进毒物的排出以及物理降温②使用毒扁豆碱③中枢兴奋症状明显用地西泮对抗④其他：人工呼吸、物理降温等五.禁忌症：青光眼和前列腺肥大（对症治疗）山莨菪碱（anisodamine）唐古特莨菪中提取的生物碱，也称654，人工合成品为654-2。一、特点:与阿托品相比，其特点如下：1.抑制唾液分泌扩瞳作用较弱，为阿托品的1/20~1/10；2.不易进入中枢，中枢兴奋作用弱；3.解除平滑肌痉挛和抑制心血管作用；4.对血管痉挛的解痉作用的选择性相对较高。二、临床用途：1.感染中毒性休克2.内脏平滑肌绞痛三、不良反应和禁忌证：同阿托品一.药理作用⑴抑制中枢神经系统作用强：镇静、致欣快作用⑵中枢抗胆碱作用及抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层功能:抗晕动病⑶外周作用与阿托品相似，但作用强度不同①抑制腺体分泌作用阿托品②扩瞳、调节麻痹、心血管作用阿托品东莨菪碱(scopolamine)二.临床应用⑴麻醉前给药：与其抑制腺体分泌、镇静作用⑵晕动病：预防给药效果好，也可和苯海拉明合用。与其抑制前庭神经内耳功能或大脑皮层功能有关。⑶帕金森病：减少流涎、震颤、肌肉强直。与其中枢抗胆碱作用有关。⑷治疗呕吐：妊娠及放射性呕吐。禁忌证同阿托品第二节颠茄生物碱的合成和半合成代用品一、合成扩瞳药后马托品（homatropine）托吡卡胺(tropicamide)环喷托酯(cyclopentolate)尤卡托品(eucatropine)药物浓度（％）扩瞳作用调节麻痹作用高峰（min）消退（天）高峰（min）消退（天）硫酸阿托品1.030～407～101～37～12氢溴酸后马1.0～2.040～601～20.5～11～2托品托吡卡胺0.5～1.020～400.250.50.25环喷托酯0.530～50110.25～1尤卡托品2.0～5.0301/12～1/4（无作用）几种扩瞳药滴眼作用的比较二、合成解痉药1.季胺类溴丙胺太林（普鲁本辛）药理作用：（1）抑制胃肠平滑肌（2）抑制胃液分泌临床用途：（1）胃、十二指肠溃疡、胃肠痉挛、泌尿道痉挛（2）妊娠呕吐及遗尿症临床用途：（1）适用于兼有焦虑症的溃疡病人（2）肠蠕动亢进（3）膀胱刺激症2.叔胺类贝那替秦（胃复康）口服易吸收，抑制胃肠平滑肌痉挛，抑制胃液分泌，有安定作用。三、选择性M受体亚型阻断药哌仑西平（pirenzepine）替仑西平(telenzepine)作用：选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白分泌结构：属三环类化合物，结构与丙米嗪相似临床用途：（1）消化性溃疡（抑制胃酸及胃蛋白酶分泌）（2）支气管阻塞性疾病（拮抗迷走神经功能）优点：较少出现口干、视力模糊，脂溶性低，不易进入中枢而无中枢兴奋作用。胆碱受体阻断药（Ⅱ）—N胆碱受体阻断药1、药理作用选择性与神经节细胞的N胆碱受体结合，竞争性阻断Ach与受体结合，使Ach不能引起神经节细胞除极化，从而阻断神经冲动在神经节中传递。对交感神经节和副交感神经节都有阻滞作用，对效应器的具体效应视两类神经对该器官的支配以何者占优势而定。2、临床应用(1)麻醉时控制血压，以减少手术区出血。(2)主动脉瘤手术，用以降压和抑制交感反射。一、NN受体阻断药（神经节阻滞药）自主神经节阻断后交感和副交感神经优势效应比较二、NM受体阻断药（骨骼肌松弛药）简称肌松药，是一类作用于神经肌肉接头后膜的Nm胆碱受体，从而产生神经肌肉阻滞的药物，亦称神经肌肉阻滞药。分为除极化型肌松药，如琥珀胆碱；非除极化型肌松药，如筒箭毒碱。（一）除极化型肌松药（1）Ⅰ相阻断（持久的除极化状态）（2）Ⅱ相阻断（N受体不能对Ach起反应，引起神经肌肉接头的非除极化状态）1、作用机制：Ⅰ相阻断：琥珀胆碱和Nm受体结合离子通道开放，Na+内流引起终板膜去极化(类似Ach)，但去极化时间长于Ach引起的去极化。因为琥珀胆碱由假性胆碱酯酶水解,水解速度慢（需0.1~2分钟,而水解Ach只需100μs)。导致Na+通道持续开放和持续去极化。此期降低琥珀胆碱浓度可恢复对Ach的敏感性，强的刺激可使肌肉收缩。Ⅱ相阻断：①终板膜持续去极化未及时复极；去敏感阻滞，高频强刺激也不引起肌肉收缩。②虽然N受体对Ach具有亲和力，但Ach不能使离子通道打开，其表现类似非去极化药物引起的作用。①最初可出现短时肌束颤动；②连续用药可产生快速耐受性；③抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗其肌松作用，反能加强之；④治疗剂量并无神经节阻滞作用。2、作用特点：琥珀胆碱①肌松作用快，维持时间短。②肌松作用从颈部肌肉开始，逐渐波及肩胛、腹部和四肢，肌松部位在颈部和四肢肌肉最明显，面、舌、咽喉部肌肉次之，呼吸肌作用不明显。(succinylcholine,司可林scoline)（1）药理作用特点：①气管内插管、气管镜、食管镜检查。（2）临床应用：②辅助麻醉与可降低假性胆碱酯酶活性的药物合用时易中毒；与具有肌肉松弛作用的药物合用时易致呼吸麻痹，应注意。(4)药物相互作用：①窒息：严重窒息者见于遗传性胆碱酯酶活性低下者。②肌束颤动：可引起肌肉疼痛。③血钾升高：④其他：眼压增高、增加腺体分泌、促进组胺释放、恶性高热等。（3）不良反应：（二）非除极化型肌松药1、作用机制：与ACh竞争神经肌肉接头处的NM受体，竞争性阻断ACh的除极化作用，使骨骼肌松弛，又称竞争型肌松药。①同类阻断药之间有相加作用；②吸入性全麻药和氨基糖苷类抗生素能加强和延长此类药物的肌松作用；③抗胆碱酯酶药能拮抗其肌松作用，过量时可用适量新斯的明解救；④具有程度不等的神经节阻滞作用。2、作用特点：筒箭毒碱（d-tubocurarine）2.筒箭毒碱可促进体内组胺释放，有神经节阻断作用，剂量大可引起心率减慢,血压下降,支气管痉挛，唾液分泌过多；1.静脉注射（iv）筒箭毒碱4-6min产生肌松作用,顺序：眼→头颈部→躯干四肢→肋间肌→剂量加大，可致膈肌麻痹、呼吸停止；3.抗胆碱酯酶药拮抗其肌松作用；4.重症肌无力,支气管哮喘和严重休克患者禁用，10岁以下儿童高敏反应较多,不宜使用。非去极化型肌松药分类及其特点比较