第二章药物研究与开发

新药的分类ClassificationofNewDrugs按国家《新药审批办法》规定分类:中药（传统药,天然药物）（traditionalChinesemedicine）化学药品（西药、现代药）（westerndrugchemicals）生物制品（biologicals）相应的制药工业可分为:中药制药,化学制药,生物制药.化学药品注册分类1未在国内外上市销售的药品：(1)通过全合成或半合成的方法制的原料药物及其制剂(2)天然物质中提取或者通过发酵方法提取的新的有效单体极其制剂(3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂(4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物(5)新的复方制剂2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂（2）已在国外上市销售的复方制剂（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂中国医药企业现状存在“一小,二多,三低”现象:已有的6000多家医药企业,数量是多,但规模小,一些稍大的企业(如上海医药集团,天津医药集团,鲁抗药业,哈药集团,华北制药),的年销售额也不过几十亿元人民币,全国的医药企业在1995年销售总额只有750亿元人民币,而英国仅Glaxo（葛兰素）就达127.7亿美元,也就是说整个国家的医药销售总额还不如发达国家的一个跨国制药集团.我国最大的药品生产企业华北制药在1996年的销售总额26.5亿人民币,折合为3.2亿美元,仅相当于美国的Merck(默克)公司处方药销售额的2.4％.在世界制药企业中也位居200家之后.再者我国的大部分企业产品科技含量低,没有特色产品,品质雷同,例如全国生产诺氟沙星的企业有800多家,有的省高达72家.2004年中国企业500强中医药企业共16家500强排名企业名称营业收入（万元）38中国华源集团有限公司4,102,87161上海复星高科技（集团）有限公司2,696,92198上海医药（集团）有限公司1,812,538147中国医药集团总公司1,238,571171广州医药集团有限公司1,031,377177天津市医药集团有限公司1,011,511239哈药集团有限公司727,719245南京医药产业（集团）有限责任公司716,518253华北制药集团有限责任公司700,869292太极集团有限公司589,700333新华鲁抗药业集团有限责任公司516,070458东北制药集团有限责任公司349,594459重庆医药股份有限公司349,121466天津药业集团有限公司344,422469杭州华东医药集团有限公司339,566474江西省医药集团公司334,178485巨化集团公司322,027国内制药工业的概况八五期间中国制药工业年平均增长率达到22％,九五期间保持年平均增长率17％的发展速度,医药产业规模在01年总值为2770亿人民币,占大陆GDP的2.9％,02年3300亿人民币,占GDP的3.2％,增幅达18.8％,高于全球医药产业年平均增长率13％.2001年中国原料药和药品制剂企业有6000多家,其中有1700多家为“三资企业”我国医药企业得到了进一步的调整,公有制为主.有生物制药企业200余家,中药生产企业1100多家,化学药品生产企业4000多家,可生产化学原料药1500多种,总产量达43万吨,位居世界第二,能生产化学药品剂型34个,4000多个品种,中国的传统中药剂型有40多种,品种8000余种.我国新药开发途径选择的思考突破性创新修饰性创新模仿性创新Me-too药物创新是我国医药产业的发展源动力，me-too药物将是我国现阶段最好的选择我国的新药研究----以仿制为主,仿创结合仿制药:即在不侵犯别人专利权的情况下对新出现的很成功的突破性的药物进行较大的化学结构修饰,改造,寻找作用机制相同或相似,并具有某些优点的NCE.我国所谓的新药其实不新，新药研究主要仍以仿制国外已上市产品为主,仿创结合：“仿创结合”是符合我国国情的发展之路。模仿创新是全世界医药企业在药品研究开发中普遍采用的手段，是医药企业创新能力较弱时的合理选择，中国的国情和国力决定了我们从完全仿制不可能一步跨越到自主创新，这中间一步是仿创结合，仿创结合发展非专利药物是一件十分重要的事。据国家经贸委提供的资料，到2006年，全世界将有102个专利药陆续到期。我国医药企业应提前跟踪研究，进行技术攻关，对工艺、设备、标准拟定、报批规则及相关资料等早做准备，甚至连该产品原来的销售渠道都要提前掌握。有的要以战略眼光提前几年做好，只待对方专利期一到，就能立即生产上市。我国到目前真正意义上的新药，属于创新药物，拥有自己知识产权的新药物只有一个－－抗癌药“蒿甲醚”又叫“青蒿素”，另外有一种重金属解毒药－－“二巯丁二钠”得到了美国ＦＤＡ（FoodandDrugAdministration美国食品药品管理局）的认可．国外新药研究概况早在1991年时据统计,美国平均5000个化合物只有5个能进入临床研究,最后只有1个能上市,平均研发时间10左右,费用1—2亿美元,因此,新药开发费用惊人和周期长,这使得现代的新药研究走入了困境.90年代初世界新药研究概况见1989-1992年世界各国开发的新药数目制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III期注册总计31-211-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年新药平均研发时间升至14年3.25.15.96.12.54.45.56.32.42.12.81.802468101214161960s1970s1980s1990sApprovalPhaseClinicalPhasePreclinicalPhase8.111.614.214.2DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL全球制药企业R&D投入费用1549.23378.86802.91187417222.520111.822479427.5598.91617.43333.538393819.93963.405000100001500020000250003000035000198019851990199519981999200020012002国外R&D美国R&D美国制药企业研究开发费84.2152.1210.6240.326433240.7819.7711.90%15.10%16.20%19.40%20.00%20.80%22%15.60%050100150200250300350198019851990199519981999200020030%5%10%15%20%25%研究开发费(亿美元)占销售比率各类制造业R&D投入比较05101520办公设施电器和电子远程通讯休闲用品航空和防卫金属加工和采矿造纸和林产工业制药企业（总平均）图16：各类制造业R&D比例全新药物的研发难度加大2002年2003年FDA新药申请78个72个全新化学药物17个21个3026252228533930352724172101020304050601991199219931994199519961997199819992000200120022003历年上市上市的全新化学药物数目新活性物质（NCE）数量：1994-200401020304050601995199619971998199920002001200220032004估计值十年来上市新活性物质数量在逐年下降：世界新药研发的核心力量集中在发达国家,如美国，日本,英国,德国等.而这些国家的新药研发有主要有著名的跨国大公司完成,美国:Merch（默克)，Bristol-myersquibb(施贵宝)，Johnson&Jahnson(强生)，Elililly(礼莱)．Abbottlaboratories(雅培),Pfizer(辉瑞)等。英国：Glaxo(葛兰素)，Astr12Azeneca(阿斯利康)，SmithklineBeecham(史克比切姆)等．日本：Takedachemical(武田)，Sankyo(三共)等．瑞士：Roche(罗氏)，Sandoz(山道士),Novertis（诺华)等．德国:Bayer(拜耳)，Hoechst(赫斯特)等．法国：Aventis(安万特)，Sanofi(山诺非)等．以上发达国家的跨国制药公司，有些是进入世界企业５００强的，有些是全球制药行业销售额前１０名的企业，这些公司的Ｒ＆Ｄ(ResearchandDevelopment)费用投入最多的企业．前10位领先药企R＆D投入平均年增长率为11%180亿美元300亿美元1996年2002年国际医药企业的科研投入费用1.61.21.31.91.51.81.71.93.02.21.32.12.22.32.72.83.14.04.45.20.01.02.03.04.05.06.0拜耳礼来百时美施贵宝法玛西亚默克诺华阿斯利康强生葛兰素史克辉瑞单位：十亿美元2002年R&D费用1996年R&D费用全球500强内制药企业共有12家500强500强国家2003年营业收入利润利润资产资产排序排序（百万美元）（百万美元）排序（百万美元）500强行业内500强行业77PFIZER（辉瑞）美国45,9503,910555116,775.00113192JOHNSON&JOHNSON（强生）美国41,8627,19721248,263.001983114GLAXOSMITHKLINE（葛兰素史克）英国35,0517,35019142,918.602155193NOVARTIS（诺华）瑞士24,8645,01636449,317.001942205ROCHEGROUP（罗氏）瑞士23,2132,2821101048,097.402004222MERCK（默克）美国22,4866,83122340,587.502256239BRISTOL-MYERSSQUIBB（施贵宝）美国20,8943,10675627,471.002959248AVENTIS（安万特）法国20,1622,1511141135,666.602437254ABBOTTLABORATORIES（雅培）美国19,6812,75388826,715.3030110269ASTR12AZENECA（阿斯利康）英国18,8493,03678723,573.0032211330WYETH（惠氏）美国15,8512,0511181231,031.902738433ELILILLY（礼来）美国12,5832,56196921,678.1033512新药的研究分为两个阶段先导化合物的发现(leaddiscovery)先导化合物的优化(leadoptimization)。先导化合物又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。也是药物设计的一个必备条件。１.发现先导化合物：是新药研究的起点，途径：随机发现，从天然产物的活性成分中获得，以体内的内源性物质作为先导物，从代谢产物中获得，老药新用，现有药物作为先导化合物以及基于生物大分子（靶点）的合理药物分子设计，另外通过利用组