中国促红细胞生成素市场分析

中国促红细胞生成素市场分析促细胞生成素介绍1．结构人红细胞生成素(EPO)是由193个氨基酸组成的高度糖基化蛋白质，其中27个氨基酸为信号肽，成熟蛋白质由163个氨基酸组成，其糖基对于EPO的生物活性至关重要，因而基因工程的EPO不能利用大肠杆菌表达系统，只能利用哺乳动物表达系统如CHO细胞生产。EPO含有2对二硫键，等电点为4，5，具有一定的酸稳定性和热稳定性。2．功能EPO主要由肾脏产生，约10%～15%的EPO由肝脏产生，其功能是刺激造血祖细胞分化为红细胞，维持外周血的正常红细胞水平。在肾功能衰竭时，出现EPO的产生障碍，导致贫血。动物体内实验证明人重组EPO能够明显刺激红细胞的产生，防止肾功能衰竭导致的贫血。EPO是治疗贫血的特效药，主要用于治疗与贫血有关的各种疾病，如：慢性肾功能衰竭引起的贫血（即肾性贫血）、骨髓瘤及肿瘤患者放、化疗所致贫血、艾滋病患者叠氨钠治疗所致贫血、类风湿关节炎及寄生虫所致贫血、大手术中的自体输血等。其中，在临床上运用最广泛和有效的是肾性贫血的治疗。促细胞生成素的临床应用EPO的主要功能－－治疗肾性贫血肾性贫血主要是指慢性肾功能衰竭（CRF）时伴有的贫血。各种慢性肾脏病在其恶化过程中均可导致CRF。急性肾功能衰竭也可发生肾性贫血。肾性贫血的发病机理与治疗慢性肾衰病人贫血的三大机制为：红细胞生成素（EPO）缺乏、红细胞寿命缩短和失血。一般情况下，随着血球压积（Hct）的下降，EPO的分泌呈对数上升，在慢性溶血引起严重贫血时，循环血中EPO水平可达2000mU/ml。反之，在慢性肾功能衰竭（CRF）时,随着Hct的下降，循环血中EPO水平也明显下降。Eschbach发现，CRF并不改变EPO在体内的反应，而且无论什么原因所造成的肾性贫血，EPO都能轻易地予以纠正。肾性贫血在临床上除可见贫血的一般表现外，还有原发肾脏疾患和肾功能不全的症状与体征。其贫血程度常为中、重度。部分患者可能会有出血，如皮肤出血点或瘀斑、鼻衄、口腔粘膜渗血、消化道与泌尿道出血等。肾性贫血的主要治疗方法肾性贫血的治疗方法主要有以下几种：透析此法能改善尿毒症的症状，对改善贫血亦有一定作用。其中腹膜透析比血液透析效果好。红细胞生成素它是治疗肾性贫血的有效药物。雄激素可直接或通过增加肾与肾外EPO的合成而刺激红系造血，还能延长红细胞寿命，减轻溶血。约对50%的患者有效。输血当Hb在60g/L以下；出现心绞痛或明显的脑缺氧症状；严重感染或出血；或急需手术时，可采用输血。除此之外，还有补充维生素、铁剂、叶酸，以及肾移植等。EPO治疗肾性贫血的积极意义各种贫血的发病率有所不同，并与经济、工作与生活环境等有一定关系，亚洲国家高于欧美国家，肾性贫血更是一种常见的贫血。世界卫生组织资料表明，全世界约有600万肾衰病人，其中约有75%的人有贫血方面的临床表现。接受rhuEPO治疗后，患者能显著提高红细胞计数、血细胞计数与血红蛋白水平，改善病人的心血管功能，提高生活质量，增强病人体力与耐力。EPO在临床治疗上有如下积极意义：纠正贫血减少甚至避免输血提高生命质量有利于患者康复EPO治疗肾性贫血可能的并发症及处理措施高血压的处理初次使用rhuEPO，高血压发生率仅为20%。血压升高的机制可能是周围血管阻力的增加。rhuEPO纠正贫血后，红细胞数量增加，血液粘滞度增高，但根据Poiseuille定律：阻力＝（８×长度×粘度）／（?×半径４）可知，血管半径对血管阻力的影响比血液粘度更重要；贫血时血管内皮细胞产生的舒张因子（EDRF）主要是一氧化氮（NO），一氧化氮作用于血管平滑肌，舒张血管，纠正贫血Hct升高，Hb（血红蛋白）结合NO增多，抑制了NO的舒血管作用，导致血管阻力增加，也是引起外周血管阻力增加的原因之一。这类血管升高可使用或调整抗高血压药物，通过减少rhuEPO用量、调整透析方案、控制Hct什在30%～35%范围等措施加以控制。对rhuEPO所致恶性高血压，Fahal等报道用紧急静脉放血术可加控制。EPO治疗肾性贫血可能的并发症及处理措施血凝增强有些EPO治疗的透析病人可能有透析管路内血栓形成现象，这可能与透析管路本身的性能有关，可通过选择理想的透析管路、增加肝素等加以防治。肾脏血流动力学变化由于出球小动脉长度大、管径细，当备注粘度增高时，肾小球出球小动脉阻力增高相对突出，肾小球毛细血管内压也因此升高。有关处理对策与处理高血压一致。其它有关高钾、流感样症状（如发热、肌痛、关节痛等）是否与EPO治疗有关缺乏明确的实验依据，临床实践中也易于解决。EPO治疗肾性贫血的原则EPO治疗的重要原则为：早期用药。在CRF患者出现贫血早期尚未接受透析治疗之前即执行rhuEPO治疗更好。单次用药剂量足。红系对rhuEPO单次剂量发生反应的范围较大，因此对rhuEPO“没有反应”的最常见原因是用量不足。Macdougall等人推荐的方法是按患者体重定量：每周100～150U/kg,分2～3次皮下注射；Granolleras等则认为10U/kg皮下注射，一日一次，可能是最有效的。总之，能使患者的Hct水平在治疗2～3个月后达到并维持在32%～38%，即是该患者的最适处方。理论上，为防高血压、癫痫等副作用，应控制Hct上升幅度小于1%。FDA建议：起始剂量50～100U/kg，1周3次静脉注射，若4周内红细胞压积（Hct）未见明显增加，可增加剂量；若2周内Hct增加大于4%，就减少剂量。实际应用中，剂量个体化差异明显，由12.5U～250U/kg，1周3次皮下注射。皮下给药比静脉用药更有效。分次给药比一次性用药效果更佳。只要单次用药剂量足够，将每周的用药总量分2～3给予比一次用药效果更好。促细胞生成素的市场概述我国于80年代末开始EPO的研究。南京军事医学研究所率先于1997年获得新药证书投入试生产（现生产单位为南京华欣），目前全国已有20多家单位投产。由于我国的疾病结构和肾病患者的生存周期。促红细胞生成素在国内市场比西方发达国家要小的多，2003年全国医院用药仅2亿元。在国内EPO市场上，沈阳三生公司的益比奥市场份额排在第一位，目前占据着三分之一的市场，紧随其后的是日本麒麟啤酒株式会社，占据市场份额26%，另外几家市场份额比较大的企业分别是上海罗氏、南京华欣和成都地奥。目前70%的市场份额在属于国产EPO厂家，而1993年国内市场只有日本麒麟利血宝一家，1997国内市场仍是美国罗氏的罗可曼的天下。目前国内市场领先的国内厂家为沈阳三生制药股份有限公司、南京华欣药业生物工程公司、华药集团金坦药业，国外厂家为罗氏的罗可曼（8%）和日本麒麟利血宝（15%）。目前，国内厂家正在积极开拓EPO国际市场。EPO主要应用于肾病患者透析后升红细胞，由于沈阳三生等厂家挑起的价格战造成该产品利润急剧下降，但透析价格并未下降，造成大量的肾衰病人仍然看不起病，所以EPO虽然降价很多，但实际的市场空间却没有有效增长。我国重组人促红细胞生成素生产状况商品名研制、生产/销售单位益比奥沈阳三生制药股份有限公司佳林豪山东阿华生物药业有限公司宁红欣南京军区军事医学研究所、南京华欣药业生物工程有限公司依普定山东赛诺金药业公司克隆怡宝二军大研究所、上海克隆生物高技术有限公司依倍能二军大研究所、成都地奥九泓制药公司环尔博军科院生物工程研究所、北京四环生物工程制品厂赛博尔军科院生物工程研究所、深圳市斯贝克生物药业有限公司济脉欣华北制药集团金坦生物技术开发有限公司我国重组人促红细胞生成素生产状况（续）商品名研制、生产/销售单位上海实业科华生物药业有限公司哈药集团深圳雷克药业公司上海华联制药公司依波津美国安进公司罗可曼瑞士罗氏公司利血宝麒麟鲲鹏（中国）制药有限公司山东永铭伟沃依倍成都地奥九泓制药厂山东科兴生物制品有限公司00年~03年促红细胞生成素市场发展趋势从2000年的1.5亿元增至2003年的2亿元，EPO市场规模的增幅并不显著。1.51.71.82.000.511.522.500年01年02年03年亿促红细胞生成素主要生产企业销售金额排序生产企业02年销售金额03年销售金额辽宁沈阳三生制药55896630日本麒麟啤酒株式会社45725186瑞士罗氏药厂27812389南京华欣药业生物工程有限公司27472157四川成都地奥制药厂11161741山东赛若金生物药业有限公司338401上海克隆高技术有限公司147262山东阿华生物药业有限公司8084EPO市场格局的变化沈阳三生18.5%日本麒麟36.8%瑞士罗氏20.8%南京华欣18.5%其他5.5%沈阳三生27.7%日本麒麟30.9%瑞士罗氏18.6%南京华欣14.7%其他8.2%2000年EPO主要企业市场份额2001年EPO主要企业市场份额EPO市场格局的变化沈阳三生30.9%日本麒麟25.3%瑞士罗氏15.4%南京华欣15.2%其他13.1%沈阳三生33.3%日本麒麟26.0%瑞士罗氏12.0%南京华欣10.8%成都地奥8.7%其他9.1%2002年EPO主要企业市场份额2003年EPO主要企业市场份额企业与品种分析——益比奥2.844.605.596.630123456700年01年02年03年千万城市03年销售额占全国销售额的比重北京122318.44%上海6069.14%广州4486.76%成都2844.29%武汉2814.23%青岛1982.98%重庆1722.59%南京1382.07%沈阳三生挑起了EPO的价格大战，同时也成为了最大的赢家，近几年来，益比奥的销售一路攀升。日本麒麟——利血宝5.655.134.575.19012345600年01年02年03年千万城市上海北京广州杭州南京郑州天津03年销售额1334898640161956661占全国销售额的比例25.72%17.32%12.35%3.10%1.84%1.28%1.17%麒麟的利血宝技术源自美国安进，且上市最早，一直占据着高端市场的主导地位。上海罗氏——罗可曼3.203.102.782.3900.511.522.533.500年01年02年03年千万城市03年销售金额占全国销售额的比例上海132125.48%北京79115.25%广州531.03%沈阳220.42%郑州180.36%大连130.26%作为高端产品，罗可曼只在上海和北京有市场南京华欣——宁红欣2.842.442.752.1600.511.522.5300年01年02年03年千万城市03年销售金额占全国销售额的比例北京76414.73%天津581.11%武汉551.06%济南531.01%南京420.81%成都320.62%南京华欣的销售主要集中在北京，而北京市场竞争的日趋激烈也造成了其销售的下滑。成都地奥——依倍0.430.501.121.7400.20.40.60.811.21.41.61.8200年01年02年03年千万城市03年销售金额占全国销售额的比例上海1192.30%成都1092.10%北京951.84%广州420.81%天津410.79%重庆200.39%武汉180.34%上海、成都、北京是成都地奥的主战场。华药金坦——济脉欣0.050.580.9900.20.40.60.811.201年02年03年千万城市03年销售金额占全国销售额的比例北京2655.11%沈阳1132.19%西安941.82%上海561.07%天津510.98%华药金坦近几年市场增长比较明显，主要市场集中在北京和沈阳。其他品种的市场走势虽然近几年来EPO的市场规模逐年放大，但从上图看出，几个非主流品种的市场销售并没有提升，说明EPO市场的品牌竞争已经很激烈，处于“大品牌挣钱，小品牌赔钱的状况”。0.410.810.670.8300.10.20.30.40.50.60.70.80.900年01年02年03年千万主要城市促红细胞生成素市场京沪两地是EPO最大的市场，03年医院采购金额分别达4100万元和3500万元，远远高于其他城市，此外，年用药金额超过千万元的仅有广州一个城市，其他地区市场规模均比较小4.13.51.2