人工合成抗菌药

人工合成抗菌药喹诺酮类药物磺胺类药物其他合成抗菌药物一、喹诺酮类药物概述喹诺酮类是以4-喹诺酮（或称为吡酮酸）为基本结构的人工合成药物，在N1、C3、C6、C7、C8引入不同基团可形成不同药物喹诺酮类基本结构C6引入氟，与DNA回旋酶亲和力提高N1引入环丙基，对G+、衣原体、支原体作用增强C6脱氟、C8引入二氟甲基抗菌谱扩大毒性更低喹诺酮类药物发展史第一代萘啶酸（1962，已弃用）第二代吡哌酸（1974）第三代（含“F”）1990年前上市诺氟沙星（1979）、环丙沙星、氧氟沙星1990年后上市左氧氟沙星、洛美沙星已撤市替马沙星（可致肾衰、肝脑毒性）第四代格帕沙星（心血管毒性）曲伐沙星（肝毒，停止生产）莫西沙星、克林沙星、加替沙星、佳诺沙星共同特点1、抗菌作用1）抗菌谱广G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）2）对静止期细菌有明显杀菌作用3）作用机制独特（抑制DNA回旋酶）4）PAE较长（2～6h）掌握2、给药途径广（口服、注射均可）3、生物利用度较高，通透性较好，体内分布广4、不良反应较小共同特点掌握抑菌机制：1.抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（G-）细菌直径约1-2M，而DNA长度超过1000M。DNA分子需要高度扭转、形成超螺旋结构。DNA回旋酶是2个A亚基和2个B亚基组成的四聚体，A亚基先将正超螺旋后链切开缺口，B亚基结合ATP并将其水解，使DNA的前链经缺口后移，A亚基再将此切口封闭，形成DNA负超螺旋。喹诺酮类药物作用于DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻碍细菌DNA合成，最终导致细菌死亡。2.抑制拓扑异构酶Ⅳ（G+）拓扑异构酶Ⅳ主要负责将子代的DNA解环连，协助子代染色质分配到子代细菌。喹诺酮类抑制此酶，通过子代DNA解环连而干扰DNA复制。喹诺酮类抗菌机制示意图掌握抗菌作用（第二代）•抑菌谱窄，仅对G-菌有效•对铜绿假单胞菌效果差•尿中浓度高，可用于泌尿道、消化道感染抗菌作用（第三代）抑菌谱扩大（广谱）G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球菌等作用强；铜绿假单胞菌（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球敏感分枝（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感抗菌作用（第四代）抗菌谱较第三代进一步扩大对厌氧菌、G+和铜绿假单胞菌活性提高有明显抗菌后效应耐药性（存在交叉耐药，有增长趋势）基因突变，回旋酶A亚基变异，药物与回旋酶亲和力下降基因突变导致细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失）norA基因高表达，主动排出机制增强常见耐药菌：铜绿假单胞菌、肠球菌和金黄色葡萄球菌等吸收：口服吸收迅速完全（诺氟沙星、环丙沙星除外）80%可螯合二价、三价金属阳离子，如Ca2+、Mg2+、Al3+、Zn2+等。不能与含有这些离子的食品和药物同服药动学分布：组织穿透性好，分布广(Vd100L)可进入骨、关节、前列腺、脑等达治疗浓度氧氟、环丙、培氟沙星掌握代谢与排泄：•肝脏代谢•70%原形肾排泄（氧氟、左氧、洛美沙星）•胆汁排泄（培氟沙星）药动学临床应用价格低廉、抗菌谱广、抗菌活性强、口服给药方便、与其他药物交叉耐药少用于各种敏感菌感染1、泌尿生殖道感染细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等首选（加替、环丙、氧氟）绿脓杆菌性尿道炎首选（环丙）非特异性尿道炎、宫颈炎（混合感染）效果差2、肠道感染志贺菌肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒等（沙门氏菌、鼠伤寒沙门菌等）首选3、呼吸道感染肺部及支气管感染（肺炎球菌、流感嗜血杆菌、克雷伯菌属、大肠杆菌、绿脓杆菌）替代大环内酯类治疗军团菌、支原体感染4、其他：骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）不良反应少且轻微可能有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害1、胃肠道反应较常见，厌食、恶心、呕吐（发生率3~5%）2、中枢神经系统兴奋症状（可逆）焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%）3、过敏反应药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）4、其他可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童孕妇、乳母避免用【不良反应】掌握药物相互作用抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应第三代常用药物诺氟沙星（Norfloxacin，氟哌酸）第一个含“F”喹诺酮类F为35~45%，血浓度较低主要用于肠道、尿路感染亦用于呼吸道皮肤软组织、眼科感染环丙沙星（Ciprofloxacin）F为60%~80%，仅比诺氟高，比其他喹诺酮低抗菌作用：对G-杆菌最强（大肠、痢疾、流感、绿脓等），对产酶淋球、耐药金葡、伤寒及TB杆菌有效，对厌氧菌不敏感环丙沙星（Ciprofloxacin）临床应用：应用广，抗菌活性强用于G-、耐药菌株引起的胃肠道、泌尿道、呼吸道、骨关节及皮肤软组织感染二线治疗伤寒及抗TB药不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸）F比诺氟沙星高1倍，分布广肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺均可达有效浓度尿液浓度高（同左氧氟沙星）抗菌作用：比诺氟沙星强（一般菌），部分厌氧菌有效临床应用：用于全身感染治疗伤寒及抗TB杆菌二线药1、为氧氟沙星的左旋异构体，注射剂2、抗菌谱同氧氟沙星，作用强，为氧氟的2倍对绿脓的作用低于环丙沙星3、不良反应少（目前此类药物中最小）左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥）洛美沙星（Lomefloxacin）1、生物利用度高（90~100%）2、抗菌活性同氧氟沙星3、t1/2长，有PAE4、光敏反应、跟腱毒性发生率较高氟罗沙星（Fleroxacin，多氟沙星）1、抗菌谱广除一般敏感菌外，对厌氧菌，支、衣原体有效2、体内抗菌活性强（氧氟、环丙）3、生物利用度高（近100%）4、t1/2长，1次/d3个氟原子司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）t1/2长（17.6h），1次/d抗菌活性及抗菌谱1）对G+菌作用强（葡萄球、链球环丙），对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌高浓度抑制2）对支原体、衣原体强；结核分支杆菌有效司帕沙星（Sparfloxacin，司氟沙星）临床应用1）敏感菌（含厌氧菌）及耐药菌2）支原体、衣原体感染3）第二线抗TB药不良反应光敏性皮炎第四代喹诺酮类莫西沙星、克林沙星特点：1、对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环丙2、对金葡、肺炎球菌亦优于环丙、司氟3、对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌有效4、有PAE效应磺胺类药物一、药物发展史最早出现的人工合成抗菌药甲氧苄啶有增效作用二、抗菌作用与机制影响叶酸代谢三、耐药性同类有交叉耐药，异类无交叉耐药重点【药理作用】•广谱抑菌剂对大多数G+和G-、部分放线菌及沙眼衣原体、弓形体、疟原虫等病原体均有较好的活性•四无效：病毒、螺旋体、支原体、立克次体（促进生长）•磺胺米隆和磺胺嘧啶银盐对铜绿假单胞菌有效掌握优点：1、抗菌谱较广2、有显著疗效：流脑（SD）3、使用方便（口服制剂），稳定性强缺点：1、不良反应较多（肾损害，过敏）2、抗菌活性不高，易耐药且存在同类交叉耐药性磺胺药和甲氧苄啶抗菌机制临床使用注意①PABA对二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺药5,000～15,000倍，使用磺胺药时须用足够的剂量和疗程，首剂加倍量，使血药浓度迅速达到有效抑菌浓度。②脓液及坏死组织中含有大量的PABA，可减弱磺胺药的抗菌作用，用于局部感染时应先清创排脓。③局麻药普鲁卡因体内分解产生PABA、酵母片和中药神曲内含PABA，减弱磺胺的疗效，不宜同用。掌握④能利用外源性叶酸的细菌对磺胺药不敏感。⑤人体可直接从食物中摄取叶酸而无需自身合成，因此对人体叶酸代谢没有影响。⑥与甲氧苄啶合用可双重阻断细菌叶酸代谢，使抗菌活性明显增加，建议与甲氧苄啶合用。分类1、用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/210h）：磺胺异噁唑（SIZ）4次/d磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d中效（10-24h）：磺胺嘧啶（SD）2次/d磺胺甲噁唑（SMZ）2次/d长效（t1/224h）：磺胺多辛（SDM）1次/3-7d2、用于肠道感染的磺胺（难吸收）：柳氮磺吡啶（SASP）3、外用磺胺：磺胺米隆（SML）、磺胺醋酰（SA）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）抗菌谱（较广，多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌(腺鼠疫）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感（SD)、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体、疟原虫无效：立克次体、螺旋体、支原体、病毒临床应用1、流脑首选：SD次选：氯霉素、第三代头孢菌素2、呼吸道感染选用中、短效，如SD，SMZ+TMP3、尿路感染选用中、短效，如SIZ，SMZ+TMP掌握4、肠道感染溃疡性结肠炎（SASP）、肠炎、菌痢（SMZ+TMP）、伤寒（SMZ+TMP）5、外用1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤SML、SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）2）眼部感染（沙眼）磺胺醋酰SA6、疟疾预防磺胺多辛SDM（防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）选择性：SD—脑膜炎球菌SML、SD-Ag—铜绿假单胞菌掌握不良反应1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见1）多饮水（大于1.5L/d），增加尿量、减少药物浓度2）碱化尿液（NaHCO3），预防结晶尿3）老年人、肾功能不全慎用掌握2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3、造血系统：粒细胞，血小板葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶缺乏症可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服可减轻5、神经系统：头晕、乏力甲氧苄啶（trimethoprin，TMP）抗菌谱：与磺胺相似，较广抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺类合用协同增效如：SD+TMP，SMZ+TMP掌握临床应用：与磺胺合用，不单用（易产生耐药性）呼吸道、流脑、泌尿道、伤寒不良反应：1）大剂量、长疗程：可逆性血细胞减少，巨幼红细胞贫血（叶酸缺乏引起）2）动物实验可致畸（鼠）、孕妇禁用磺胺类药物与甲氧苄啶优势？①增强抗菌作用②扩大抗菌谱③延缓耐药性产生硝基呋喃类呋喃坦啶/呋喃妥因（furadantin）尿药浓度高，用于尿路感染呋喃唑酮（furazolidone，痢特灵）难吸收（仅5%），肠炎、菌痢、溃疡病呋喃西林（furacillin）内服毒性大，仅外用。烧伤湿敷创面，中耳炎、鼻炎抗菌谱广、作用强、不易耐药、毒性大甲硝唑、替硝唑、尼莫唑临床应用：1.厌氧菌感染（需氧菌无效）2.滴虫病3.阿米巴病4.贾第鞭毛虫病硝基咪唑类首选