第三十八章-抗菌药物概论

基础药理学GeneralConsiderationofAntimicrobialagent抗菌药物概论化疗药抗微生物药抗寄生虫药抗肿瘤药抗菌药抗真菌药抗病毒药抗生素人工合成抗菌药第一节基本概念化学治疗药分类：21.化学治疗化学治疗=化疗chemotherapy指应用药物对病原性微生物、寄生虫、癌细胞所致疾病进行预防或治疗化学治疗学chemotherapeutics是研究药物，病原体和宿主之间相互作用、作用机制和作用规律的学科3AntimicrobialeffectsresistanceDrugInfectiouspathogenHost(patient)机体、病原体及化疗药间相互作用42.化疗药抗菌药antibacterialdrugs能选择性抑制或杀灭细菌、真菌及病毒的药物，包括抗生素和人工合成的抗菌药抗生素antibiotics是微生物代谢产生、能杀灭或抑制其他病原微生物的物质53.抗菌谱antibacterialspectrum指抗菌药物的抗菌范围:广谱/窄谱抗菌药常见感染的病原体G+球菌：金葡菌，链球菌，肺炎双球菌G+杆菌：破伤风杆菌，芽胞杆菌，棒状杆菌G-杆菌（兼性厌O2）G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌分枝杆菌属：结核杆菌，麻风杆菌螺旋体，立克次氏体，支原体，衣原体64.分类抑菌药bacteriostaticdrugs抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌的作用杀菌药bactericidaldrugs不但具有抑制细菌生长、繁殖的作用而且具有杀灭细菌的作用，低浓度时抑菌。75.抗菌活性antibactericalactivity指药物抑制或杀灭细菌的能力最低抑菌浓度minimuminhibitoryconcentration,MIC体外培养细菌18－24h，药物能够抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度最低杀菌浓度minimumbactericidalconcentration,MBC能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度称为最低杀菌浓度86.抗菌后效应指细菌与抗菌药短暂接触，当抗菌药浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应意义：药物浓度越高，抗菌活性越强post-antibioticeffect，PAE9第二节抗菌作用机制10inhibitionofsynthesisofcellwall1.干扰细胞壁合成细菌胞壁位于浆膜外，主要成分为肽聚糖功能：维持细菌基本外形，抵御内外渗透压差细菌胞壁的差异G+菌细胞壁坚厚，多糖肽含量约50%~80%，菌体内渗透压高G-菌细胞壁较薄，多糖肽仅占1%~10%，类脂质较多，占60%以上，菌体内渗透压低11Gram-positivebacteria肽聚糖50%－80%12Gram-negativebacteria肽聚糖仅占1%~10%，类脂质较多，占60%以上13interferedthepermeabilityoftheplasmamembrane2.改变胞浆膜的通透性多肽类抗生素含有多个阳离子极性基团，其阳离子能与胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损抗真菌药物制霉菌素，两性霉素B能选择性地与真菌胞浆膜中的麦角固醇结合，形成孔道，使膜通透性改变，细菌内容物外漏，造成细胞死亡14细菌核蛋白体（30S+50S=70S），哺乳动物核蛋白体（40S+60S=80S）3.抑制蛋白质的合成inhabitationofproteinsynthesis15抑制蛋白质合成起始阶段：氨基糖苷类抗生素阻止30S亚基和70S亚基形成起始复合物延伸阶段：四环素类能与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位结合终止阶段：氨基糖苷类抗生素阻止终止因子与A位结合，使合成的肽链不能从核糖体释放出来16喹诺酮类抑制DNA回旋酶，抑制复制（杀菌）利福平抑制DNA依赖性RNA多聚酶（转录）（杀菌）4.影响核酸代谢modificationofnucleicacid/DNAsynthesis175.影响叶酸代谢细菌不能利用环境中的叶酸利用对氨基苯甲酸和二氢蝶啶在二氢叶酸合成酶的作用下生成二氢叶酸，再经二氢叶酸还原酶催化合成四氢叶酸（合成嘌呤、嘧）磺胺类抑制二氢叶酸合成酶甲氧苄啶（TMP）抑制二氢叶酸还原酶属于抑菌药18第三节病原体的耐药性细菌耐药性(bacterialresistance)又称抗药性是细菌对抗生素不敏感的现象。交叉耐药：当病原体对某种化疗药物产生耐药后，对其他同类或不同类化疗药物也同样耐药。19耐药性获得耐药•接合•转导•转化耐药基因的转移生物化学表现•降低外膜通透性•产生灭活酶•改变靶位结构•药物主动外排增强•改变代谢途径固有耐药•如厌氧菌对氨基糖类抗生素的天然转运障碍而耐药1、细菌的耐药性202.耐药的机制细菌固有耐药性intrinsicresistance的特点：细菌染色体基因决定——代代相传；不会改变获得性耐药acquiredresistance细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭细菌的获得性耐药特点不再接触抗生素可消失质粒耐药基因→染色体→固有耐药21⑴.产生灭活抗菌药物的酶β-内酰胺酶β-lactamase：由染色体或质粒介导使β-内酰胺环裂开而使该抗生素丧失抗菌作用氨基苷类抗生素钝化酶aminoglycosidemodifyingenzyme：细菌在接触氨基苷类抗生素后产生钝化酶使后者修修饰失去抗菌作用乙酰转移酶腺苷转移酶磷酸转移酶对氨基苷类显著耐药其他酶类：氯霉素乙酰转移酶chloramphenicolacetyltransferase,CAT；酯酶（esterase）灭活大环内酯类抗生素；核苷转移酶nucleotidyltransferase灭活林可霉素22细菌降低靶酶与抗生素结合的亲和力肺炎链球菌对青霉素高度耐药细菌与抗生素接触之后产生一种新的靶蛋白耐甲氧西林的金葡菌多一个PBP-2α(不和青霉素结合)靶蛋白数量的增加肠球菌对β内酰胺类耐药既能产生β内酰胺酶又能增加PBPs产量⑵.抗菌药物作用靶酶改变23（3）.抗菌药物作用靶位改变（4）.改变细菌外膜通透性细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白porin的性质和数量来降低细菌的膜通透性对链霉素耐药的细菌由于菌体内核糖体30S亚基上的作用靶位P10蛋白质发生构象改变24⑷.影响主动流出系统某些细菌能将进入菌体的药物泵出体外，这种泵因需能量，故称主动流出系统(activeeffluxsystem)流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又称三联外排系统（tripartiteeffluxsystem）25抗生素外排泵穿透革兰阴性菌的内膜和外膜示意图26发生在以前敏感的细胞发生在基因编码蛋白质的过程，使其结构改变，不再与药物结合发生在负责转运药物的蛋白质、某个调节基因和启动子，从而改变靶位，转运蛋白或灭活酶的表达⑴.突变（mutation）3.耐药基因的转移方式27转导由噬菌体完成噬菌体的蛋白外壳上掺有细菌DNA，如这些遗传物质含有药物耐受基因，则新感染的细菌将获得耐药，并将此特点传递给后代⑶.转化（transformation）细菌将环境中的游离DNA掺进细菌这种转移遗传信息的方式叫做转化。⑵.转导（transduction）28⑷.接合（conjugation）细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递称之为结合编码多重耐药基因的DNA可能经此途径转移，它是耐药扩散的极其重要的机制之一29人类与细菌的斗争：抗生素诞生——菌种由被杀灭到产生耐药性——更强的抗生素使用，如此循环。耐药周期的改变：抗生素刚使用时，一种抗生素使用20年才有耐药性；但到了上世纪80年代，这个周期缩短为10年，而如今仅仅是两年。第四节抗菌药的合理应用30合理用药的原则1.根据致病菌和药物的特点选用药物。2.根据感染部位选药。3.根据患者的生理、病理特点选药。31二、用法、用量与疗程用法轻症口服、中度感染者肌注、重症感染静脉给药疗程败血症、化脑、伤寒等感染需体温正常后7－10天停药感染性心内膜炎、急性骨髓炎疗程4－8周深部真菌病、结核6个月或以上疗程3233发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围降低药物毒性反应延缓或减少细菌耐药性的发生⑴.联合用药的目的4.抗菌药物联合应用原则34⑵.联合用药的适应症病因未明的严重感染；单一用药不能有效控制的严重感染或混合感染；长期用药易产生耐药性的细菌感染；降低药物毒性细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎。35⑶.联合用药的可能效果按作用性质分类第Ⅰ类：繁殖期杀菌剂：β-内酰胺类等第Ⅱ类：静止期杀菌剂：氨基苷类、多粘菌素类等第Ⅲ类：快效抑菌剂：四环素、氯霉素、大环内酯类第Ⅳ类：慢性抑菌剂：磺胺类抗菌药联合用药的效应协同作用：Ⅰ+Ⅱ、II+Ⅲ、Ⅱ+Ⅳ（1+1＞2）相加作用：Ⅱ+Ⅲ、Ⅰ+Ⅳ、Ⅲ+Ⅳ（1+1=2）无关作用：Ⅰ+Ⅳ（1+1=1）拮抗作用：Ⅰ+Ⅲ（1+1＜1）36病毒感染病因或发热原因不明局部应用抗菌药物剂量过大或过小以及疗程过长或过短常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物3.防止抗菌药物的不合理应用37肾功能减退肝功能减退其他：新生儿儿童孕妇及哺乳期妇女4.患者其他因素与抗菌药物的应用38