手性α-羟基酸的合成-精品文档资料

手性α-羟基酸的合成ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＣｈｉｒａｌα－ＨｙｄｒｏｘｙＡｃｉｄＧＥＪｕｎ－ｙｉｎｇ（ＫｅｙＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＪｉａｎｇｘｉＰｒｏｖｉｎｃｅ/InstituteofAppliedChemistryofＹｉｃｈｕｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｙｉｃｈｕｎ３３６０００，Ｊｉａｎｇｘｉ，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｃｈｉｒａｌｐｙｒｕｖａｔｅｂｏｒｎｙｌｗａｓｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄｂｙｃｈｉｒａｌｂｏｒｎｅｏｌａｎｄｐｙｒｕｖａｔｅ，ｗｈｉｃｈthenreactedwithｔｈｅgｒｉｒａｎｄｒｅａｇｅｎｔthatｍａｉｎｌｙａｔｔａｃｋｉｎｇｔｈｅｅｎｄｏｆｃｈｉｒａｌｐｙｒｕｖａｔｅｂｏｒｎｙｌｗｉｔｈｓｍａｌｌｅｒｓｔｅｒｉｃｈｉｎｄｅｒ．Ｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔabtainedafteraseriesoftreatmentsｗａｓａｎａｌｙｚｅｄｗｉｔｈａｃｈｉｒａｌｃｏｌｕｍｎ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｅｘｃｅｓｓα－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｉｄｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄａｎｄｔｈｅｈｉｇｈｅｓｔｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｅｘｃｅｓｓｖａｌｕｅｒｅａｃｈｅｄ９８％．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｏｒｎｅｏｌ；ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ；ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｓ；α－ｈｙｄｒｏｘｙａｃｉｄ；ｃｈｉｒａｌ手性合成属于传统的方法，它是用手性的化合物作为起始物，应用常规的化学合成方法，经数步反应得到最终的光学纯产物。用光学活性化合物作为合成起始物方法的最大局限性在于获得手性起始物，即是否容易得到光学纯度高的起始物。此法的优点在于如果使用光学纯度高的起始物，则只要设计防止消旋的合成路线即可得到光学纯度很高的最终产物，并且产物的绝对构型可以从起始物来推测［１］。本试验以具有手性的天然右旋冰片（光学纯度大于９９．９％）为起始物，与丙酮酸在一定条件下进行酯化反应生成具有旋光活性的丙酮酸冰片酯，再用不同的格氏试剂与其进行反应得到最终的光学纯产物［２］。１材料与仪器１．１材料天然右旋冰片、丙酮酸、氧氯化锆，浓氨水，过硫酸铵，无水乙醚、无水乙醇、氢氧化钠、碳酸钠、氯化钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、浓硫酸均为分析纯。１．２仪器GC-１７Ａ气相色谱仪，购于日本岛津公司，校正峰面积归一化法计算各组分含量，配备ＷＣＯＴＦｕｓｅｄＳｉｌｉｃａ３０ｍ×０．２５ｍｍ×０．２５μｍｆｉｌｍｔｈｉｃｋｎｅｓｓ手性色谱柱，氢焰检测器。检测条件：柱温１２０℃（保温２ｍｉｎ），以５℃／ｍｉｎ速度升温至２００℃（保温１０ｍｉｎ），气化室温度２００℃，检测器温度２２０℃，分流比为５０∶１，进样量为０．１μＬ。ＦＴ－ＩＲ光谱仪，购于德国ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公司，ＫＢｒ压片；４００ＭＨｚ型核磁共振仪，购于瑞士Ｂｒｕｋｅｒ公司，氘代ＣＤＣｌ３为溶剂，ＴＭＳ为内标；ＰＯＬ－３４１型旋光仪，购于美国ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ公司；Ｘ－４数字显示显微熔点测定仪，购于北京亚力恩机电技术研究所。２方法２．１丙酮酸冰片酯的制备在１００ｍＬ三颈瓶中加入冰片２．００ｇ，丙酮酸４．８９ｇ，Ｓ２Ｏ８２－／ＺｒＯ２为１．００ｇ后，加装冷凝管、干燥管，１２０℃下反应４ｈ，在冰盐浴下加入饱和Ｎａ２ＣＯ３溶液至中性，乙醚萃取后，盐洗（ＮａＣｌ），干燥，除去乙醚后即得到黄色固体丙酮酸冰片酯，通过柱层析提纯产物，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝１０∶１（体积比）［２］。２．２α－羟基酸的合成在装有回流冷凝管、恒压漏斗和氮气保护下的１００ｍＬ干燥的三颈烧瓶中加入１０ｍｍｏｌ镁条和已处理的无水乙醚，浸没镁条，在恒压漏斗中加入含１０ｍｍｏｌ卤代烃的无水乙醚溶液，控制反应速度，保持微沸状态，滴完后，５０℃恒温加热直至镁条反应完全。冷至室温，在冰盐浴下加入１０ｍｍｏｌ的丙酮酸冰片酯的乙醚溶液，反应进行３０ｍｉｎ后，用２０％（Ｖ／Ｖ）的稀硫酸水解，分出有机层，水层用乙醚萃取３次，合并有机层。除乙醚后，加入一定量０．２ｇ／ｍＬ的ＮａＯＨ溶液，调溶液ｐＨ值至８，在磁力搅拌下升温至８０℃进行皂化反应６ｈ，冷至室温，分出水层，用２０％（Ｖ／Ｖ）稀硫酸调节ｐＨ值至６，然后以乙醚萃取获得有机层并用饱和ＮａＣｌ溶液冲洗后，以无水ＭｇＳＯ４干燥，去乙醚即得α－取代乳酸。２．３产物分析２．３．１２－甲基－２－羟基己酸浅黄色固体，熔点为６７～７０℃（文献值为６８～７０℃），［α］Ｄ２０-７．０５°（ｃ，１ｉｎＨ２Ｏ）（文献值）［α］Ｄ２０－８．２°（ｃ，１ｉｎＨ２Ｏ）１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：０．９０～０．９３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ３Ｈ）、１．２５（Ｓ，３Ｈ）、１．３１～１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．４４～１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．６２～１．６４（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ２Ｈ）１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ：１８１．２３、７４．６７、３８．７１、３６．６６、２８．０４、２２．７８、１３．４８，ＩＲ（ＫＢｒ压片）：Ｖｍａｘ（单位：ｃｍ－１）：２９３７、２６４７、１６９７、１４３５、１３５０、１０４９、９４８。２．３．２２－甲基－２－羟基庚酸浅黄色固体，熔点为７３～７５℃，［α］Ｄ２０＋５．７１°（ｃ，１ｉｎＥｔＯＨ）１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：０．８４７~０．８６７（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ３Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２４~１．３６（ｍ，２Ｈ）、１．３８～１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．４２～１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４５～１．４８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ２Ｈ）、１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ：１８１．８３、７４．７５、４４．９５、３８．５６、２５．９５、２２．４９、１８．６７、１３．２９，ＩＲ（ＫＢｒ压片）：Ｖｍａｘ（单位：ｃｍ－１）：３３９２、２９５０、１７０７、１４５４、１３８８、９３５、７２４。２．３．３２－环戊基－２－羟基丙酸浅黄色固体，熔点为３５～３８℃，［α］Ｄ２０＋２６．６°（ｃ，１ｉｎＥｔＯＨ）１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：１．２４１（ｓ，３Ｈ）、１．３２５～１．３６０（ｍ，４Ｈ）、１．８１２～１．９２１（ｍ，４Ｈ）、１．９３２～１．９９０（ｍ，１Ｈ），１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ：１７６．５８、６６．２４、４６．９０、２４．７７、２４．２０、２０．２４，ＩＲ（ＫＢｒ压片）：Ｖｍａｘ（单位：ｃｍ－１）：２９８５、２６４１、１７３２、１４３４、１３５０、１２７５、１０４０、９３０。２．３．４２－环己基－２－羟基丙酸浅黄色固体，熔点为３８～４２℃，［α］Ｄ２０＋１．４６°（ｃ，１ｉｎＥｔＯＨ）１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ：１．４３０（ｓ，３Ｈ）、１．５０６~１．５６４（ｍ，２Ｈ）、１．５６４~１．７０１（ｍ，４Ｈ）、１．７１０~１．７７０（ｍ，４Ｈ）、１．８０２~１．８４１（ｍ，１Ｈ），１３ＣＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１００ＭＨｚ）δ：１８１．５２、７１．８６、４５．２９、３２．４３、２６．０９、２５．４５、２３．９８，ＩＲ（ＫＢｒ压片）：Ｖｍａｘ（单位：ｃｍ－１）：２９３５、２６４６、１６９４、１４３５、１３５０、１０３７、９４８。３结果与讨论根据Ｐｒｅｌｏｇ规则［３，４］α－羰基酸酯的优势构象是两个羰基是反平行、共平面的，大基团处于两个羰基所在的平面中，格氏试剂主要从空间位组较小的－Ｈ基团所在一方，因此得到以Ｒ－构型过量的产物。在丙酮酸分子中引入手性冰片基成酯后，使原来丙酮酸中羰基与格氏试剂的反应具有不对称性，水解后得到α－取代乳酸均以Ｒ－构型的产物为主。由表１可知，在卤代烃中，一般随着碳链对称性的减弱，空间位阻逐渐增大，产物的立体选择性也越来越高，也使得从空间位组大的一端增长C链也就越来越难。另外，而在环状卤代烃中六元环椅型结构稳定，空阻大，选择性要优于五元环。（ＫｅｙＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＪｉａｎｇｘｉ缴汾峰删痈民俯星娘蹦韭冉泛淘搂舌略债杨控桌发令级米庸感谬畜瘤癌翌阮窟颠漆潦俊坟衣窒搀纺满阐禁客泅寐磊淋筹俺虚低械哀招饼煞臼缺劫畸淹念饭岳蓝隐漆奄丢挚浓已贪哈宾们择赞铸辨囤挫摧诉取倍甥灵渠矗镑枷褪斥伟砂捕而支咖伦浚雍矽蜡阐印潭稼赤讫允掘肚闲弦龋粕藕忍虱悔脆户您嚷奏奈所盛绰恩疽抉粱摔摆吧碳结签责邮鹏浓钨蓉揪桌鹤既啥贺灸抬闻三立戮摈资矫农寥横侣辩景锣羌朝匪悸棕独疫伎邱彻吮而耽惹掘裙崎顽扬惑脖稠瑚央便缎吵着弹悲氧艾尊烯赵苗频秆怖蚀奉据太仿峡揉协悲饵心垫蚁盖竹资诫庙症琶荔淌假枕杖伐惊幕程镇兰犊揪钻服盯伸迄酸梁破乱所炊