本抗结核病药

1第四十三章抗结核病药及抗麻风病药化学治疗药物233讲授内容：抗结核药抗麻风药（自学）【内容提要】4【学习要求】掌握常用的一线抗结核病药的作用特点、耐药性、临床应用和不良反应。（药药之间区别）熟悉二线抗结核病药的特点、抗结核病药的治疗原则。5•结核病是由结核分支杆菌感染所致的慢性传染病。•肺组织：80%---肺结核。（俗称痨病）•肺外组织：消化系统—肠结核泌尿系统—肾结核生殖系统—卵巢结核骨骼系统—脊柱结核脑组织---结核性脑脊髓膜炎【知识前瞻】“十痨九死”6历史上，曾同天花、鼠疫、霍乱等烈性传染病一样。1882年3月24日，德国科学家罗伯特·科赫宣布发现结核杆菌。每年的3月24日是“世界防治结核病日”(WorldTuberculosisDay)。1905年获得诺贝尔奖【概况】7�目前全球总疫情：20亿人口感染了结核菌。现症结核病人2000万。每年新发病人数1000万。每年还有300万人死于结核病。WHO报道：传染病中首要杀手。8�结核病再度流行的主要原因：艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升。多药耐药性(multipledrugresistance)结核杆菌感染，使治疗效果大大降低。抗结核治疗的延误或不充分。99肺结核的临床症状？10【肺结核的临床表现】(一)全身症状1.发热：见于病情进展期，常表现午后低热。重症病人有不规则高热，发热常常代表结核病的活动性。2.盗汗：入睡或醒时，全身出汗，内衣尽湿。3.疲倦乏力、精神萎靡、体重减轻、食欲不振，心跳加快。11（二）局部症状1.咳嗽、咳痰（粘液痰--粘液痰内混有黄白色脓性小块）2.咯血痰中带血--炎性病灶，毛细血管通透性增加；中量咯血--小血管损伤；大量咯血--空洞型A破裂。3.胸痛部位不定，往往为隐痛。4.呼吸困难12【抗结核药物治疗发展史】发现结核杆菌之前营养支持疗养（对症）发现结核杆菌之后使用化疗药物（对因）1944链霉素第一个抗结核药1946对氨基水杨酸联合用药1952异烟肼“标准”化疗方案70年代利福平短程化疗13二线药对氨水杨酸异烟肼利福平链霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇一线药�抗结核病药包括：新型抗结核药利福定利福喷汀14异烟肼(isoniazid,INH,雷米封）一、一线代表药1952年开始用于临床吸收口服、注射均可。分布广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。代谢肝乙酰化（快、慢型）。排泄原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄。肾功能不全及老年患者无需调整剂量。【体内过程】15●快代谢型-乙酰化异烟肼多（黄种人占50%）。●慢代谢型-游离异烟肼多（黄种人占26%，白种人占50%-60%）。意义：根据代谢类型确定给药方案。1次/日，快代谢型；1次/周，慢代谢型。16【抗菌机制】�抑制分枝杆菌酸合成，使细菌细胞壁合成受阻。�抑制DNA合成。�与细菌菌株内的一种酶结合，代谢紊乱而死亡。17【抗菌谱及作用】高度选择性☻有繁殖期杀菌和静止期抑菌作用。☻高浓度杀菌，低浓度抑菌。☻能杀灭细胞内外结核菌。18耐药机制：？1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。2、菌膜通透性降低，药物摄取减少。【耐药性】易产生耐药性，无交叉耐药强调联合用药19【临床应用】各种类型的结核病首选单用早期、轻症结核病或预防给药。联用其他类型的结核病。剂量：1.急性粟粒性结核、结核性脑膜炎：需大剂量（600mg/d）口服或静滴均可。2.普通结核：1次/d晨起空腹顿服（200-300mg/d）。201、神经系统（1）C.N.S：常用量偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。（2）周围神经炎：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等。【不良反应】少、轻21Why?：INH致VitB6缺乏所致。具体：•结构与vitB6相似,与vitB6竞争性拮抗，阻碍vitB6形成辅酶。•vitB6排泄增加。vitB6是谷氨酸脱羧酶的辅酶，使谷氨酸转化为GABA。●宜补充VitB6。222、肝毒性：可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死。快代谢型易见。（为乙酰异烟肼所致）。故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。233、过敏反应4、胃肠道反应血液系统：粒细胞减少，血小板减少，溶血性贫血等24【药物相互作用】1.异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血药浓度。2.VitB6、糖皮质激素可降低本药疗效。3.乙醇增加其肝毒性。25【临床评价】优点：1、给药途径广：po、im、iv、腔内给药均可。2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg。表现：（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌。（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织。（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。263.耐药性可产生，但无交叉耐药。特点：（1）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效。（2）耐药不持久。（3）合并用药，显著降低其耐药性。4.疗效好，毒性低。27利福平(rifampin)本品1965年上市。【体内过程】吸收口服吸收快、完全；分布分布广泛，穿透力强；代谢经肝脏代谢，代谢物仍有抗菌活性；排泄主要从胆汁排泄，有肝肠循环；分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色。肝药酶诱导剂28【抗菌谱及作用】广谱�分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原体。�对静止期和繁殖期细菌均有作用。�细胞内外抑菌和杀菌药。�高浓度杀菌，低浓度抑菌。29【作用机制】【耐药性】易产生；不宜单用。[可能与RNA聚合酶β亚单位（靶位）突变易产生耐药，以及膜通透性的改变有关。]但与其他抗生素无交叉耐药。抑制RNA聚合酶，阻碍mRNA合成→→→抑菌、杀菌。30【临床应用】�各种类型结核病联用☻初治：异烟肼＋利福平☻复治：利福平＋乙胺丁醇＋吡嗪酰胺�麻风病；�耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤其胆道感染；�预防流行性脑膜炎，及流感杆菌脑膜炎；�沙眼治疗；31【不良反应】�肝损害（长期大量使用时）常见于慢性肝病、酒精中毒、老年人、合用异烟肼者。�胃肠刺激反应较常见。�“流感样综合征”�过敏反应�致畸胎作用孕期禁用。32【禁忌症】�严重肝病；�胆道阻塞；�对本药过敏者；�妊娠3个月妇女；�老年人、嗜酒、营养不良者。33【抗菌机制及作用】�与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成。�对胞内胞外繁殖期结核杆菌，有较强抑制作用。�对其它细菌无效。乙胺丁醇(ethambutal)34【临床应用】用于各型肺结核和肺外结核。�主要与异烟肼、利福平合用，用于初治的常规用药。�与利福平及其它抗结核药联用，用于复治。�异烟肼、链霉素治疗无效的患者，此药有效。35【不良反应】�长期—引起视神经炎，定期作眼科检查。�胃肠道反应。�过敏性皮疹、关节痛、无力、头痛、头晕、智力减退、定向障碍。36胞内杀菌药【机制】酰胺酶作用下生成吡嗪酸，产生抗菌作用。【耐药性】易产生，但无交叉耐药。吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)37【临床应用】对异烟肼、利福平联合用药及不能耐受其它抗结核药物的复治病人。【不良反应】毒性较大。（1）肝损害：转氨酶升高、黄疸。（2）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。381944年上市，为治疗TB的第一个药物特点：1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）。2.穿透力差：难进入细胞，对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差。3.易产生耐药性，必联合用药。4.毒性大，≦1g/d为宜，疗程2~3月。链霉素(streptomycin)二、二线代表药39对氨水杨酸钠（para-aminosalicylicacid，PAS）【机制】竞争性抑制二氢碟酸合成酶，阻止二氢叶酸合成，从而使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。胞外抑菌药【应用】与异烟肼和链霉素联合使用。影响利福平吸收，不宜与利福平合用。40利福喷汀（rifapentine）利福定（rifandin）特点：1.抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药。2.利福喷汀为长效，（2次/周）与利福平每日给药量相当。三、新型抗结核药物41四、抗结核药的用药原则1.早期用药可获好疗效？（1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区。（2）结核杆菌生长旺盛，对药物敏感。2.联合用药（1）疗效↑（2）延缓耐药性产生。（3）毒性减少（适当降低单药剂量）423.坚持全疗程规律用药（1）长疗程法（18个月）①初始：较强药物联合治疗6~9个月左右。症状消失、空洞关闭、痰菌阴性。②巩固疗效：继续用药至少一年。可联合用药或间歇疗法（2次/w）43（2）短程疗法（6个月）为强效疗法----适于初治。作法：1、一线药：（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺）三联或四联，2个月。2、异烟肼+利福平，4个月（可间歇疗法）。优点：1、疗效好，复发率低。2、患者顺应性好，康复早。3、毒性反应轻。444.适量•用药剂量要适当。•剂量不足，难以达到有效剂量，亦诱发细菌产生耐药；剂量过大，则产生严重不良反应。45第二节抗麻风病药麻风病病原为麻风分支杆菌,主要侵害皮肤和周围神经，中晚期可累及深部组织和内脏器官。氨苯砜DDs（为首选药）�机制：抑制二氢叶酸合成酶（同磺胺）�皮肤病变部位浓度远高于正常部位。�消除缓慢，蓄积抑菌。�疗程长，一般长于2年。�单用易产生耐药性，与利福平合用可延缓耐药性的产生。46【习题】1.下列抗结核药中属于广谱抗生素的是：A．异烟肼B．PASC．链霉素D．利福平E．乙胺丁醇2.异烟肼的作用特点是：A．结核杆菌不易产生耐药性B．只对细胞外的结核杆菌有效C．对大多数G-菌有效D．对细胞内外的结核杆菌有效E．以上均是√√473.不属于一线抗结核药的是：A．异烟肼B．利福平C．对氨水杨酸D．吡嗪酰胺E．乙胺丁醇4.下列哪种药既可用于活动性肺结核的治疗，又可用于作预防：A．乙胺丁醇B．环丝氨酸C．链霉素D．异烟肼E．对氨水杨酸√√485.使用异烟肼时为防止引起神经系统症状，宜合用A．维生素B6B．维生素B12C．维生素ED．维生素CE．维生素K6.治疗活动性结核的首选药是A．利福平B．异烟肼C．链霉素D．乙胺丁醇E．对氨基水杨酸√√49