2019年抗病毒药物.ppt

第五节抗病毒药物AntiviralAgents2341.概念病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，它一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。临床感染性疾病60%～65％由病毒引起，病毒感染引起人类新疾病也不断出现：SARS、艾滋病、禽流感、埃博拉（一）病毒(Virus)52.繁殖过程：病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制吸附穿入、脱壳mRNA转录、早期蛋白质转译病毒DNA复制mRNA转录、晚期蛋白质转译组装子病毒、释放67（二）发展现状因为病毒没有完整的酶系统，无法独立进行繁殖，必须寄宿在宿主生活细胞内，并且某些病毒又是极易变异的。因此理想的抗病毒药物既能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但是由于病毒宿主的相互作用的复杂性，因此大多数抗病毒药物在发挥治疗作用时对人体产生毒性或抗病毒的作用较低。这也是抗病毒药物发展速度缓慢的重要原因。抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及抗真菌药物的快，也就是说目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有新的发展，尤其是近几年来SARS、禽流感、埃博拉的出现，使得全世界都在关注抗病毒药物的研究。8（三）分类－作用的靶标部位（1）抑制病毒复制初始时期的药物（金刚烷胺类）（2）干扰病毒核酸复制的药物（核苷类、非核苷类）（3）影响核糖体转录的药物NH2.HCl盐酸金刚烷胺阿昔洛韦利巴韦林9一、抑制病毒复制初始时期的药物1．金刚烷胺类是一种对称的三环状胺可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞也可以抑制病毒早期复制阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入金刚烷乙胺10盐酸金刚烷胺AmantadineHydrochloride三环[3.3.1.13,7]癸烷-1-胺盐酸盐11盐酸金刚烷胺临床应用在48小时内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效而对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效代谢口服吸收好可通过血脑屏障T1/215～20小时尚无Amantadine的代谢产物的报导122．流感病毒神经氨酸酶抑制剂流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NA，能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。13扎那米韦奥司他韦DANAzanamiviroseltamivirDANA与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000倍，但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流感病毒动物模型中的研究效果也不理想。分子模型和计算机辅助设计得到，第一个上市药物。能特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶，但分子本身的极性很大。全碳六元环己烯羧酸的衍生物C-4用极性较小的氨基代替高极性的胍基C-6用烷氧基来代替甘油基14二、干扰病毒核酸复制的药物正常细胞被病毒感染后，成为病毒繁殖的场所，病毒的基因组和蛋白在宿主细胞内大量地合成，从而导致全身性疾病。因此干扰病毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，这类药物主要是通过选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。干扰病毒核酸复制的药物1.核苷类（代谢拮抗的原理）2.非核苷类（膦甲酸）嘧啶核苷类嘌呤核苷类（阿昔洛韦）15（一）阿昔洛韦1.命名阿昔洛韦无环鸟苷Aciclovir化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤2.结构特点去氧鸟苷的合成类似物；开环核苷类163.临床应用广谱抗病毒药；抗疱疹病毒首选药4.作用机理抑制病毒编码的胸苷激酶和DNA聚合酶，从而能显著地抑制感染细胞中DNA的合成，而不影响非感染细胞的DNA复制，在病毒和宿主之间具有很高的选择性。（一）阿昔洛韦175.结构改造缺点：水溶性差；口服吸收少；产生抗药性改造：制备aciclovir的前药地昔洛韦和伐昔洛韦。地昔洛韦在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。伐昔洛韦是aciclovir的缬氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir，继而转化为三磷酸酯而产生作用，较aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。（一）阿昔洛韦18（二）利巴韦林1.结构与命名利巴韦林Ribavirin病毒唑三氮唑核苷1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺OHOOHOHNNNONH2192.作用机制体内磷酸化——三磷酸酯利巴韦林可视为磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基咪唑酰氨核苷（AICAR）的类似物。与鸟苷的空间结构有很大的相似性，若将本品的酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构也有很大的相似性。因此易被细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化。能抑制病毒的聚合酶和mRNA。抑制免疫缺陷病毒（HIV）感染者出现艾滋病前期临床症状203.临床应用口服或吸入给药，吸收迅速而完全。口服后1.5h血药浓度达到峰值，肝内代谢。广谱抗病毒药，毒副作用小。用于治疗上呼吸道病毒感染、乙型脑炎、腮腺炎、带状疱疹、病毒性肺炎，流行性出血热等。近年来用于治疗甲肝、乙肝取得一定疗效。高浓度时能抑制癌细胞生成和HIV的繁殖。21主要内容抗病毒药的分类典型药物盐酸金刚烷胺阿昔洛韦利巴韦林1.抑制病毒复制的药物（金刚烷胺类、流感病毒神经氨酸酶抑制剂）2.干扰病毒核酸复制的药物（核苷类、非核苷类）3.影响核糖体转录的药物