GLP-1及利拉鲁肽整体介绍

GLP-1类似物——应对2型糖尿病治疗面对的挑战2型糖尿病的治疗面临多方面的挑战糖尿病诊断2型糖尿病进展的附加因素碳水化合物代谢参数时间糖尿病前期糖尿病葡萄糖需要药物治疗糖尿病并发症体重心血管风险低血糖β细胞功能有更有效的解决办法吗？理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的临床特点-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗的比较肠促胰素(incretin)的发现•1932年，拉贝尔（LaBarre）：–肠道中存在一种可以影响血糖的激素，并为之命名为肠促胰素(incretins)。•1967年，佩雷（Perley）和奇普尼斯（Kipnis）：–发表于《临床研究杂志》（JournalofClinicalInvestigation）：肠促胰素效应（IncretinEffect）口服葡萄糖负荷(50g)静脉输注葡萄糖（模拟相似的血糖曲线）血浆葡萄糖(mmol/L)–10–56012018010时间(分)5015血浆葡萄糖900180270肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要•尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰岛素应答反应胰岛素(mU/L)80604020–10–5601201800时间(分)肠促胰素效应Naucketal.Diabetologia1986;29:46–52,健康志愿者(n=8)SlideNo.6••2型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.肠促胰素：GLP-1及GIP–胰高糖素样肽1(GLP-1：Glucagon-likepeptide-1)•主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌•作用于体内多个部位:胰腺β细胞和α细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等•其作用是通过特异受体介导的–葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP：glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)•主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的•作用部位：主要作用于胰腺β细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等•其作用是通过特异受体介导的DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940;ThorensB.DiabetesMetab.1995;21:311-318;BaggioLL,DruckerDJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;NybergJ,etal.JNeurosci.2005;25:1816-1825.GLP-1与GIP的生理作用不尽相同神经保护食欲心脏保护心输出量胃排空胰高血糖素分泌胰岛素分泌胰岛素合成β细胞增殖β细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪生成骨质生成SlideNo.9••Toft-Nielsenetal.JClinEndocrinolMetab(2001)进餐进餐时间（min）时间（min）T2DM患者的肠促胰素缺陷主要为GLP-1分泌受损而非GIPGLP-1与GIP•T2DM患者GLP-1的缺乏大于GIP；•GLP-1比GIP的促胰岛素分泌能力更强；•T2DM患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌GLP-1更有研发价值一种由31个氨基酸组成的肽链由胃肠道L-细胞分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgSlideNo.12••胰腺胃心脏大脑肝脏GLP-1具有更多针对T2DM病理生理的作用AdaptedfromBaggio&Drucker.Gastroenterol2007;132;2131–57Intestine心脏保护心功能饱腹感胃排空葡萄糖输出葡萄糖依赖胰岛素分泌胰岛素合成葡萄糖依赖胰高糖素分泌βSlideNo.13••GLP-1控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性安慰剂人GLP-1Mean(SE);*p0.05;2型糖尿病患者(n=10)Naucketal.Diabetologia1993;36:741–462403002001000胰岛素(pmol/L)时间(分)-30060120180********PBOGLP-1胰高糖素(pmol/L)-3006012018020100时间(分)****PBOGLP-1注射注射葡萄糖(mmol/L)151050-30060120180240*******时间(分)PBOGLP-1注射240静脉注射GLP-1(15nmol/L)DPP-4水解失活2型糖尿病患者(n=6)健康个体(n=6)有效GLP-1(pmol/L)时间(分)–5515354505001000257379LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg酶降解高效清除(4–9L/min)t½=1.5–2.1min(静脉注射2.5–25.0nmol/L)由于半衰期短，人GLP-1临床价值十分有限AdaptedfromVilsbølletal.JClinEndocrinolMetab2003;88:220–424h葡萄糖控制需要24hGLP-1注射血糖(mmol/L)时间(h)5102025150412000408162016hGLP-1注射24hGLP-1注射12000408162004510201525血糖特征:人GLP-1治疗前经7天人GLP-1治疗后Larsenetal.DiabetesCare2001;24:1416–21(n=8)小结GLP-1是一种由进食反应刺激分泌的31个氨基酸组成的肽链GLP-1有多重生理作用GLP-1葡萄糖浓度依赖性调节胰岛素和胰高糖素的分泌，降低血糖人GLP-1被DPP-4迅速降解，必须持续存在以达到治疗效果主要内容GLP-1的发现及生理作用利拉鲁肽—更出色的GLP-1类似物-利拉鲁肽的基本介绍-利拉鲁肽与传统药物对比（LEAD3）-基于肠促胰素的治疗的比较如何使GLP-1的治疗成为现实？•抵抗DPP-IV降解的GLP-1类似物（GLP-1受体激动剂，Incretin类似物）•抑制DPP-IV活性（DPP-IV抑制剂）基于肠促胰素的治疗的研发思路Wick&Newlin.JAmAcadNursePract2009;21:623–30;White.JAmPharmAssoc2009;49(Suppl.1):S30–40人GLP-1类似物：利拉鲁肽基于Exendin-4艾塞那肽GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂如：西格列汀基于肠促胰素的治疗药物利拉鲁肽是每日注射1次的人GLP-1类似物Knudsenetal.JMedChem2000;43:1664–9;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–947369LysHisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArg天然人GLP-1T½=1.5–2.1分钟被二肽激肽酶（DPP-4）降解•形成稳定的七聚体，从皮下组织缓慢吸收•不易被DPP-4降解，不从肾脏滤过•血浆半衰期长达13小时，降糖作用24小时-97%氨基酸序列与人GLP-1同源通过酰基化与白蛋白结合；自联作用C-16脂肪酸(棕榈酰)HisAlaThrThrSerPheGluGlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAlaTrpLeuGlyValGlyArgGluArg7936利拉鲁肽3426利拉鲁肽具有更多针对T2DM病理生理的作用肝糖输出运动减少认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏肝糖输出运动减少认知与记忆功能*保护与改善功能脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺肝能量摄入*胃肠道心脏保护与改善功能脑脑胰岛素分泌(葡萄糖依赖性)β细胞敏感性胰高糖素分泌(α细胞，葡萄糖依赖性)胰岛素合成β细胞量*胰腺胰腺肝肝能量摄入*胃肠道胃肠道心脏心脏＊动物实验利拉鲁肽在低血糖水平时不诱导胰岛素分泌对应的血糖平台水平mmol/L(mg/dL)安慰剂胰岛素分泌率(pmol/kg/min)时间(分)100601201802404.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽数据为平均±SEM;2型糖尿病患者(n=11)Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl.1):A128利拉鲁肽在低血糖时不抑制胰高糖素分泌Adaptedfrom:1.Naucketal.Diabetes2003;52(Suppl1):A128.Dataaremean±SEM•利拉鲁肽不抑制低血糖诱导的胰高糖素分泌1•利拉鲁肽葡萄糖输注率与安慰剂相同1•不影响总体低血糖反调节应答胰高糖素(pq/ml)分钟对应的血糖平台水平mmol/l(mg/dl)利拉鲁肽(体重7.5µg/kg)(n=11)安慰剂(n=11)06012018024040801201604.3(77)3.7(67)3.0(54)2.3(41)利拉鲁肽对β细胞有多重积极作用分泌能力胰岛素原/胰岛素第一时相胰岛素分泌β细胞功能(HOMA)β细胞量2型糖尿病患者动物实验体外研究β细胞凋亡β细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率)β细胞Madsbadetal.Diabetologia2006;49(Suppl.1):A004;Sturisetal.BrJPharmacol2003;140:123–32.Rolinetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab2002;283:E745–52;Bregenholtetal.Diabetologia2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholtetal.Diabetes2001:50(Suppl.2):A31;Degnetal.Diabetes2004;53:1187–94;Changetal.Diabetes2003;52:1786–91利拉鲁肽可改善第一时相胰岛素分泌和β细胞最大胰岛素分泌能力钳夹试验胰岛素平均值利拉鲁肽安慰剂血清胰岛素(pmol/L)8932856780510441283152217611999223824772716时间(分)0153045607590105135150Figure8.1MeanFirstPhaseInsulin(Clamp)ProfilesConcentration(pmol/L)8910411913515016518019521122624125602468101214161820第一时相胰岛素分泌β细胞最大胰岛素分泌能力精氨酸刺激试验DegnKB,etal.Diabetes2004;53:1187–9417.LEAD研究在2型糖尿病领域最大，最全面的III期临床试验4,000例2型糖尿病患者5个随机、对照、双盲研究1个随机、对照、开放研究40个国家挑战目前对2型糖尿病治疗的预期SlideNo.27••LEAD可用于2型糖尿病的序贯治疗饮食/运动口服一种降糖药加用另一种口服药加第三种口服药或开始胰岛素治疗利拉鲁肽单药vs.SULEAD3利拉鲁