化合物药代参数对新药研发的指导意义

候选新药药代参数对新药研发的候选新药药代参数对新药研发的指导意义指导意义药物代谢研究中心陈笑艳1生物系统如何处置药物分子9药效：药物对靶标作用的表现9毒性：药物对非靶标作用的表现9药代：机体对药物作用的表现•吸收Absorption（跨膜：皮肤、胃肠道、肝、肾、其他器官以及神经组织）•分布Distribution（转运体，结合，组织滞留）•代谢Metabolism（活化、解毒）•消除Elimination（重吸收、排泄）9药物的化学性质（结构）能影响药动学参数9在ADME的每一过程药物的结构可能被修饰2药物发现和开发过程的ADME首次用于人体•评价人体内ADME•评价毒理实验的完整性•指导临床给药方案制订•代谢物种差异•体外-体内相关性•评价动物体内ADME•代谢薄弱位点•反应性代谢•生物膜通透实验•结构-代谢关系指导药物结构优化候选药物•酶的诱导和抑制实验•放射性标记药物代谢实验•评价生物转化•组织分布•血浆蛋白结合发现阶段临床前开发临床开发先导物选择先导物优化I期II期III期上市药物•BA/BE评价•评价药物代谢遗传多态性•评价特殊人群PK•血药浓度监测苗头物发现首次用于人体•评价人体内ADME•评价毒理实验的完整性•指导临床给药方案制订•代谢物种差异•体外-体内相关性•评价动物体内ADME•代谢薄弱位点•反应性代谢•生物膜通透实验•结构-代谢关系指导药物结构优化候选药物•酶的诱导和抑制实验•放射性标记药物代谢实验•评价生物转化•组织分布•血浆蛋白结合发现阶段临床前开发临床开发先导物选择先导物优化I期II期III期上市药物•BA/BE评价•评价药物代谢遗传多态性•评价特殊人群PK•血药浓度监测苗头物发现非临床ADME研究的目的•帮助确定候选化合物•支持非临床安全性评价•预测人体ADME•为安全性和临床研究选择（研发）剂型•为临床研究合并用药提供排除标准4药物发现阶段的DMPK研究生物分析方法•代谢稳定性•代谢物鉴定•大鼠PK•CYP酶抑制•犬PK•不同剂量大鼠PK•Caco-2通透性•血浆蛋白结合•7-天大鼠毒性•不同剂量犬PK•代谢种属差异•CYP代谢酶确定•时间依赖性抑制•反应代谢产物6药物临床前开发阶段的DMPK研究9药动学：两个种属、三个单剂量灌胃组、一个静脉组、一个多剂量灌胃组9组织分布和血浆蛋白结合（放射性同位素标记药物）9不同种属体外代谢稳定性（肝微粒体、肝细胞）9不同种属体外代谢差异（肝微粒体、肝细胞）9体内代谢研究9物质平衡（放射性同位素标记药物）9代谢酶的诱导和抑制试验发现阶段DMPK性质药物动力学‹在几种动物体内，具有低血浆清除率（≤30%LBF）‹优良的口服生物利用度（≥25%）‹口服系统暴露与剂量正比例相关，且能反映毒性变化代谢性质‹主要人重组CYP酶抑制：IC50≥10μM‹CYP诱导：10μM利福平的诱导率40%‹通过多个代谢途径清除，降低代谢酶多态性和药物-药物相互作用的风险803006009001200150006121824Time(h)Plasmaconcentration(ng·ml-1)CYP2C9*3/*13CYP2C9*1heterozygotesCYP2C9*1homozygotes•药物从给药部位进入体内测定部位的转运过程−血管内给药：药物通过动脉或静脉直接进入血液循环系统−血管外给药：药物通过间接途径进入血液循环系统•给药方式给药方式−口服：肠、肝脏首过代谢−动脉内注射：无首过代谢−静脉注射：避免肝首过代谢；有肺首过代谢−肌内注射：避免肝首过代谢；有肺首过代谢−腹腔注射：以门静脉为主要吸收途径，通过肝脏向全身组织分布−皮下注射：药物发挥作用慢，可发挥长效作用−皮内注射：一般作为皮肤诊断与过敏试验−鞘内注射：克服血-脑脊液屏障，使药物向脑内分布9药动学曲线CttkeeCC−⋅=00246810012243648Time(h)PlasmaConcentration(ng/mL药动学是定量评估药物（代谢物）浓度随时间变化的过程测定：−程度（多少？）−速率（多快？）10药动学参数11药动学参数t1/2=0.693×Vd/CL12•表观分布容积（Vd）和清除率（CL）是最重要的药动学参数•直接与生理过程相关药动学参数−Vd和CL−表观分布容积Vd：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。反映了药物在体内分布的广泛程度。可以设想为体内的药物浓度按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积Vd=A/C(L;L/kg)=D/C0(Vd大，易进入组织中）−清除率Cl：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除的药物表观分布容积；Cl是表示从血液中清除药物的速率或效率。CL=D/AUC（L/h/kg或ml/min/kg）=Ke*VdCL=CLh+CLr+CL其他13药动学参数−AUC•血药浓度-时间曲线下面积AUC：度量药物进入人体循环的活性药物总量；梯形法计算AUC0-∞=AUC0-t+Ct/ke14药动学参数−生物利用度F生物利用度F：药物活性成分到达体内循环的程度和速度的量度绝度生物利用度：Fabsolute=ACU0-∞,po/ACU0-∞,iv×Div/Dpo相对生物利用度：Frelative=ACU0-∞,test/ACU0-∞,ref×Dref/Dtest15药动学参数−生物利用度F•两个化合物具有相似的口服暴露量，但由于静脉清除率不同导致生物利用有较大差异•评价化合物间的吸收情况，按照口服AUC排序化合物A的绝对生物利用度F%=25μM⋅h/75μM⋅h×100%=33%化合物B的绝对生物利用度F%=25μM⋅h/30μM⋅h×100%=83%16•消除速率常数ke=CL/V•消除半衰期t1/2=0.693V/CL=0.693/kePlasmaconcentration-timecurve05010015020004812162024time(h)concentration(ng/ml)药动学参数−ke和t1/2Plasmaconcentration-timecurve0.11.010.0100.01000.004812162024time(h)concentration(ng/ml)ke=-斜率*2.30317半衰期和药效1819半衰期t1/2α=2.87ht1/2β=22.9hMRT=7.28h半衰期和多次给药•一级动力学特征•5个半衰期达稳态•给药剂量和间隔决定稳态的程度20半衰期和多次给药•达到稳态时间只与半衰期有关•给药剂量和间隔决定稳态的程度21药动学参数−Cmax和tmaxPlasmaconcentration-timecurve05010015020004812162024time(h)concentration(ng/ml)Cmaxtmax实测值采样时间要合理22药动学参数23理想的药动学曲线•使用方便•药效强•毒性小•无药物相互作用24分布研究−血浆蛋白结合−全血/血浆分配比−血浆/组织分配比回答：•药物是否能分布到作用靶点？•不同种属游离药物浓度？•由于分布到某个组织而引起的安全性问题？分布容积V=A/Cp25分布容积26分布研究Vd取决于化合物性质：−血浆蛋白结合高且紧密的化合物倾向于被限制在血流中，进入组织的量有限，Vd接近于血液体积（人大约是0.07L/kg）−亲水性化合物倾向于被限制在血流中，进入组织的量有限，Vd接近于血液体积（人大约是0.07L/kg）−中等亲脂性且血浆蛋白和组织成分中度结合的化合物倾向于均匀分布于血液和组织中，Vd与体液体积接近（人大约是0.7L/kg）−高度亲脂性化合物倾向于与组织成分结合，血浆中浓度低，Vd大于体液体积27分布研究28DaviesB,MorrisT.Physiologicalparametersinlaboratoryanimalsandhumans.PharmRes.1993;10:1093-5.0.6-0.8L/kg29分布：游离药物（fu）•0fu1;fu0.1,高结合药物；fu0.8，低结合药物•游离药物可以透过毛细血管壁到达组织，且只有游离药物分子可被肝代谢和肾清除•血浆蛋白或结合药物的蛋白由于分子太大，不能透过毛细血管壁•血浆蛋白结合限制药物的分布•血浆蛋白结合迅速，平均平衡时间20ms，通常可逆30分布•药物的分布可以用药动学参数分布容积V衡量；反映药物透膜能力•药物的体内分布程度可以通过测定药物与血浆蛋白、药物与组织蛋白的结合来测定•血浆蛋白结合限制了药物体内分布•组织蛋白结合可以增加药物的体内分布31分布血浆蛋白结合高且结合紧密（解离缓慢），血浆蛋白结合可能影响•将药物保留在血浆室•减少代谢和清除，延长t1/2•限制药物分布到靶组织（减少Vd）•限制脑通透•需要较高的起始剂量和较低的维持剂量32分布Vd=V血浆+V组织（f游离,血浆/f游离,组织）•血浆蛋白结合高，f游离,血浆低，则导致Vd低•血浆蛋白结合低，f游离,血浆高，则导致Vd高•组织中非特异性结合高，f游离,组织低，则导致Vd高•组织中非特异性结合低，f游离,组织高，则导致Vd低血浆蛋白结合高，且Vd高组织中非特异性结合高血浆蛋白结合根据血浆结合程度、血浆蛋白药物的解离速度和非特异性组织结合程度而改变33分布血浆蛋白结合高，CL低，Vd小血浆浓度高34分布3536分布大鼠静脉注射0.5mg/kg双膦酸盐类抗骨质疏松药主要药动学参数CmaxAUC0-tAUC0-∞MRTt1/2CLzVss(μg/ml)(μg·h/mL)(μg·h/mL)(h)(h)(mL/min/kg)(L/kg)13.38100.9130.615.012.30.0650.057代谢氧化氧化还原还原水解水解构型转化构型转化结合结合酶酶药物一相代谢物ROHRNH2RCOOHRSH…二相代谢物葡糖苷酸硫酸酯谷胱甘肽…37消除−特殊人群是否需要剂量调整？−与具有相同消除途径的药物联合使用，是否存在DDI？−这些器官是否有毒性？目的•药物是如何从机体内排出（代谢、排泄）？•确定清除的主要器官•消除是不可逆地丢失•清除率可以定量地描述消除过程38清除率清除率Cl：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间内从体内消除的药物表观分布容积；反映化合物从体循环中被提取和消除的快慢程度。39清除率通常以肝全血流量作为参考评价清除率•高清除药物：Cl70%肝全血流量•中等清除药物：30%Cl70%肝全血流量•低清除药物：Cl30%肝全血流量Flowrate(ml/min/kg)Mouse(0.02kg)Rat(0.25kg)Rabbit(2.5kg)Monkey(5kg)Dog(10kg)Human(70kg)肝全血流量905571443121Clp/Clb=Cb/Cp40药物清除的主要器官•肝脏−酶代谢（P450酶，UGT酶，ST酶等）−药物和代谢物的肝-胆排泄•胃肠道−代谢−转运体外排•肾脏−被动和主动分泌−代谢•其他器官−肺−血41药物清除的主要器官Cl=Q⋅E42肾清除Clr=尿中的排泄量/AUCClr=fu⋅GFR−reabsorption+secretion•原形药物的代谢−肾脏中存在几种代谢酶，如P450酶和UGT酶−尿道是一些致癌物质活化的重要器官•原形药物的排泄−包括三个清除过程：滤过fu⋅GFR（仅游离药物能被滤过）；重吸收（从肾小管到全血）；主动分泌（从全血到肾小管）−转运体可能参与药物的重吸收和主动分泌过程−Clr与GFR比较，判断是否存在重吸收或主动分泌43重吸收和主动分泌人口服药物A（fu=0.05；Clr=150ml/min）−滤过清除=fu⋅GFR=0.05*125ml/min=6.25ml/min−Clrfu⋅GFR，判断药物A存在肾小管的主动分泌过程人口服药物B（fu=0.10；Clr=5ml/min）−滤过清除=fu⋅GFR=0.10*125ml/min=12.5ml/min−Clrfu⋅GFR，判断药物B存在肾小管的重吸收过程Flowrate(ml/min/kg)Mouse(0.02kg