遗传性疾病

儿科学2遗传性疾病GeneticDiseases3第一节概述遗传性疾病是由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病,简称遗传病遗传病种类繁多，已知有2万多种，其中表型和基因都明确的遗传病有3500多种总体缺乏有效治疗方法，存活患儿常伴有智力低下及体格残疾预防极为重要4一、遗传病的分类染色体病（chromosomaldisorders）单基因遗传病(monogenicdiseases)多基因遗传病(polygenicdiseases)线粒体基因遗传病（mitochondrialdiseases）基因组印记(genomicimprinting)5染色体病概念及分类染色体病是染色体数目或结构异常，造成许多基因物质的得失而引起的疾病染色体数目异常染色体结构异常6单基因遗传病的概念由单个基因突变所致的遗传病目前报道已达数千余种，每种疾病的发病率非常低。在一对基因中只要有一个致病基因存在就能表现性状称显性基因，一对基因需2个基因同时存在病变时才能表现性状称隐性基因单基因遗传病按不同遗传模式分为以下5类遗传方式7单基因遗传病的遗传方式常染色体显性遗传（autosomaldominantinheritance）常染色体隐性遗传（autosomalrecessiveinheritance）X连锁隐性遗传（X-linkedrecessiveinheritance）X连锁显性遗传（X-linkeddominantinheritance）Y连锁遗传（Y-linkedinheritance）8常染色体显性遗传家系特点：父母一方有病，子女有50％风险率；父母双方有病，子女有75％风险率；男女发病机会均等9常染色体隐性遗传家系特点：父母各自带1个致病隐性基因患者为纯合子同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者近亲婚配发病率增高10X连锁隐性遗传家系特点：男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为携带者11X连锁显性遗传家系特点：患者双亲之一是患者，男性患者后代中女性都是患者，男性都正常女性患者所生子女，50%为患者。女性患者病情较轻12Y连锁遗传家系特点：Y连锁遗传致病基因位于Y染色体上，只有男性出现症状，由父传子多基因遗传病概念多基因遗传病是通过两对以上致病基因的累积效应及环境因素共同作用所致的遗传病其遗传效应亦受不良环境因素的影响与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境因素共同起作用13线粒体基因遗传病的概念人类细胞中有一部分DNA存在于细胞浆内，称为线粒体DNA，按母系遗传基因突变为一组较为独特的遗传病已发现60余种疾病与线粒体基因突变或线粒体结构异常有关14基因组印记的概念基因根据来源亲代的不同而有不同的表达控制某一表型的一对等位基因因亲源不同而呈差异性表达，即两条等位基因如皆来自父源或母源则有不同的表现形式基因组印记还影响某些遗传病的表现度、外显率等15二、遗传病的诊断和预防遗传病的诊断病史体格检查实验室检查遗传咨询遗传病的预防一级预防二级预防三级预防16病史全身检查，家系调查和家谱分析，记录母亲妊娠史详细询问母亲孕期用药史及病史17体格检查注意头面、耳位、眼距，眼裂，鼻翼、唇腭裂和高腭弓，上下部量、指距、乳间、脊柱、胸廓异常，关节活动、皮肤和毛发色素，手纹，外生殖器注意黄疸、肝脾肿大和神经系统症状注意特殊汗味、体味或尿味18实验室检查染色体核型分析荧光原位杂交（FISH）基因芯片技术DNA分析生物化学测定19遗传病的预防20一级预防防止遗传病的发生，防止近亲结婚，在人群或者高危家庭及时检出携带者，预防遗传病患儿的发生二级预防进行产前诊断，减少遗传病患儿的出生三级预防出生后早期诊断。早治疗，避免不可逆的损害第二节染色体病染色体病是由于各种原因引起的染色体的数目或/和结构异常的疾病，常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍,故又称之为染色体畸变综合征(chromosomalaberrationsyndrome)21一、染色体畸变分类染色体数目异常染色体结构异常染色体数目异常和结构异常同时存在22染色体数目异常是由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离,而使46条染色体固有数目增加或减少。同一个体的细胞存在两种不同的染色体核型，即体内存在两种或两种以上的细胞系，称为嵌合体(mosaic)23染色体结构异常是由于各种原因造成染色体断裂所引起，断裂后断端富有粘着性，能与其它断端再结合，发生结构重排而导致缺失、倒位、易位、等臂、环形染色体等改变根据遗传物质是否丢失，染色体结构异常可以分为平衡性与非平衡性两类24二、染色体畸变的原因物理因素化学因素生物因素孕妇年龄遗传因素25三、染色体病的临床特征常染色体病①生长发育迟缓②智能发育落后③多发性先天畸形性染色体病常伴有性征发育障碍或异常26四、染色体核型分析的指征疑似患有染色体病者有多种先天性畸形有明显生长发育障碍或智能发育障碍性发育异常或不全原发性不孕或多次自然流产史有染色体畸变家族史等27(一)21-三体综合征又称Down’s综合征,也称先天愚型，是人类最早被确定的染色体病在活产婴儿中发生率约1:600～1:1000母亲年龄愈大，发生率愈高。28遗传学基础细胞遗传学特征是第21号染色体呈三体征(trisomy21）是由于亲代之一的生殖细胞在减数分裂形成配子时,或受精卵在有丝分裂时,21号染色体发生不分离，胚胎体细胞内存在一条额外的21号染色体29临床表现智能落后特殊面容生长发育迟缓伴有多种畸形30实验室检查细胞遗传学检查根据核型分析可分为三型:1.标准2.易位型3.嵌合体型荧光原位杂交31诊断与鉴别诊断依据特殊面容、智能与生长发育落后、皮纹特点、染色体核型分析以确诊与先天性甲状腺功能减低症鉴别，甲减伴有颜面粘液性水肿、头发干燥、皮肤粗糙、喂养困难、便秘腹胀等症状,可测血清TSH、FT4确诊32遗传咨询再发风险为1%母亲年龄愈大,风险率愈高对于生育过唐氏综合征的孕妇以及其他高危孕妇（如高龄孕妇），应在怀孕期间进行羊水染色体检查，预防唐氏综合征患儿的出生33产前筛查唐氏筛查（血清学筛查）将孕妇区分为高危与低危两类对于高危孕妇进一步进行羊水穿刺做最终诊断唐氏筛查的优点是接受度高，只需采血一次即可完成。但是它具有假阳性率高与漏检率高的缺点。新的无创筛查技术有待建立34治疗尚无有效治疗方法。采用综合措施，包括医疗和社会服务，对患者进行长期耐心的教育。训练弱智儿掌握一定的工作技能对患儿宜注意预防感染伴有先天性心脏病、胃肠道或其他畸形，可考虑手术矫治35(二)先天性卵巢发育不全综合征本病由Turner于1938年首先报道,故称为Turner综合征（TS）1959年证实该病因性染色体X呈单体性所致TS在活产女婴中约占0.4%,该病是人类唯一能生存的单体综合征36遗传学基础细胞内X染色体缺失或结构发生改变所致染色体核型有单体型、嵌合型、结构变异型X染色体单体型最为常见结构变异型又分为：长臂等臂X染色体、短臂或长臂部分缺失及少数病例存在Y染色体片段或来源不明的标记染色体37临床表现身材矮小、生长缓慢，青春期无生长加速，成年期身高约135cm～140cm青春期无性征发育、原发性闭经、两乳头距离增宽、外生殖器呈幼稚型、不育38临床表现颈短，50％有颈蹼，后发际低、皮肤多痣，有肘外翻患者常伴有其他先天畸形,如主动脉缩窄、肾脏畸形(马蹄肾、易位肾等）智力正常或稍低39实验室检查1.染色体核型分析①单体型，45，X是最多见的一种，约占60％②嵌合型，约占该病的25％③X染色体结构异常，其中短臂或者长臂的整臂缺失相对多见，但是也可能发生部分片段的丢失实验室检查2.内分泌激素检查垂体促性腺激素黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）明显升高，E2降低，部分患者血清生长激素（GH）激发峰值降低3.B超检查显示子宫、卵巢发育不良，严重者呈纤维条索状。治疗改善其成人期最终身高、促进性征发育、辅助生殖技术、社会心理治疗及相关疾病防治矮身材治疗：重组人生长激素可提高患者生长速率，改善成年身高雌性激素替代治疗在青春期可用雌激素进行替代疗法，2年后可进行周期性的雌激素一孕激素疗法(人工周期治疗)极少数嵌合型患者可能有生育能力，但其流产或者死胎率极高，30％后代患有染色体畸变(三)先天性睾丸发育不全综合先天性睾丸发育不全综合征又称Klinefelter综合征，是一种发病率较高的性染色体疾病，由于性染色体异常导致睾丸发育不全和不育。是男性不育的常见原因之一。43临床表现男性表型，体格较瘦长，身材较高，指间距大于身高乳房女性化约占40％。青春期发育常延缓，由于无精子，一般不能生育（偶有例外）44临床表现体检发现男性第二性征不明显，无胡须，无喉结，皮肤白皙，睾丸小，阴茎亦小，阴毛发育差智商水平处于正常范围内，能够正常学习并且适应社会工作，平均智商较正常人群低10～15分左右45实验室检查染色体核型分析染色体标准型为三体型47，XXY生化检验患者血清中睾酮降低，垂体促性腺激素黄体生成激素（LH）、卵泡刺激素（FSH）升高其他检验患者精液中无精或少精，曲细精管玻璃样变，其睾丸间质细胞（Leydig氏细胞）虽有增生，但内分泌活力不足46治疗自11～12岁始进行雄激素疗法。采用长效睾酮制剂,如庚酸睾酮治疗,开始每次肌注50mg，每3周1次，每隔6～9个月增加剂量50mg，直至达到成人剂量（每3周200mg）47第三节遗传代谢病遗传性生化代谢缺陷的总称，由基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现的一大类疾病种类繁多，常见有400～500种单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重48一、遗传代谢病的分类氨基酸代谢病碳水化合物代谢病有机酸代谢病脂肪酸氧化障碍溶酶体贮积症线粒体基因病核酸代谢异常金属元素代谢异常类固醇代谢异常等4980%以上属常染色体隐性遗传,其余为X连锁遗传、常染色体显性或者隐性遗传，线粒体基因遗传等二、遗传代谢病的发病机制由于基因突变，导致蛋白酶功能降低，因酶代谢缺陷引起底物的堆积、产物的缺乏，堆积之底物循旁路代谢途径产生大量旁路代谢产物，也可造成病理性损在不同的疾病类型中，常以单一因素，或底物堆积、或产物缺乏、或旁路代谢产物产生为主，或多种因素协同，产生病理损害。50三、遗传代谢病常见症状与体征遗传代谢病临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期，急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等，全身各器官均可受累，以神经系统以及消化系统的表现较为突出有些有容貌异常,毛发、皮肤色素改变51四、遗传代谢病的诊断52生化检测需根据疾病进行特异性底物、产物或者中间代谢物进行检测，串联质谱技术对氨基酸代谢病、有机酸血症和脂肪酸氧化障碍疾病的诊断有重要价值酶学测定对酶活性降低的遗传代谢病诊断有价值基因诊断对所有遗传代谢病的诊断或分型重要(一)苯丙酮尿症常染色体隐性遗传疾病，因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致酶活性降低，是先天性氨基酸代谢障碍中最为常见的一种临床有智力发育落后，皮肤、毛发色素浅淡和鼠尿臭味。本病发病率具有种族和地域差异，我国的发病率约为1:1100053发病机制苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人体必需氨基酸摄入的Phe一部分用于蛋白质的合成，一部分通过苯丙氨酸羟化酶，作用转变为酪氨酸仅有少量的Phe经过次要代谢途径在转氨酶的作用下转变成苯丙酮酸54发病机制苯丙氨酸羟化酶活性降低,不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸,导致苯丙氨酸在血液、脑脊液及组织中的浓度极度增