药事管理与法规-药品生产质量管理规范(GMP)

药品生产质量管理规范（ＧＭＰ）一、ＧＭＰ制度的发展GMP全称“GOODMANUFACTURINGPRACTICE”，是在药品生产全过程中，保证生产出优质药品的管理制度。1938年，GMP出现在美国联邦法中；1945年，美国FDA内部实施GMP指导文件；1962年，美国修订食品、药品、化妆品法中，要求实施GMP；1963年，美国FDA发布GMP法令；1969年，第22届世界卫生大会讨论通过了WHO的GMP条文；1977年，世界卫生大会通过GMP，建议各会员国实施；二、我国的ＧＭＰ（一）发展概况1982年，中国医药工业公司和中国药材公司分别制定《药品生产管理规范》和《中成药生产质量管理办法》──我国制药工业组织制定的GMP，我国最早的GMP。1988年，卫生部颁布我国第一部法定GMP；1992年，卫生部修订颁布了GMP；1998年，国家药品监督管理局再次修订颁布GMP，即现行GMP。三、ＧＭＰ的类型（一）按适用的范围分：1、国际组织制定和推荐的GMP（1）ＷＨＯ的ＧＭＰ：（2）欧洲自由贸易联盟的ＧＭＰ：（3）东南亚国家联盟的ＧＭＰ；2、各国政府颁布的GMP。（1）美国的ＧＭＰ：（2）英国的ＧＭＰ：（《橙色指南》）。（3）日本的ＧＭＰ；等。3、制药组织颁发的GMP。4、制药企业制定的GMP。（二）按法定性质分：1、法规性的GMP：具有强制性执行的特点；2、指导性的：如多数国家的GMP。（三）制药行业以外的GMP化妆品GMP，食品GMP，医疗器械GMP等。四、ＧＭＰ指导思想、原则和方法1、GMP的核心GMP中，有关生产管理和质量管理的规定是组成GMP的核心。2、中心指导思想任何药品的质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须对影响药品生产质量的因素加强管理。3、GMP的原则一切按科学办，一切都要写下来，一切都得有人签字负责。4、GMP的方法：标准化和科学验证。（1）标准化GMP以统一规定为全部内容，这些统一规定即标准，生产全过程按此标准执行，按此标准检查，即标准化；GMP通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素（2）科学验证对统一规定的标准进行科学验证，利用通过验证的标准来控制产品质量。五ＧＭＰ的基本内容1、从专业性管理的角度，GMP分为两个方面：（１）质量管理（质量监督系统）──对原材料、中间品、产品的系统质量控制；（２）生产管理（质量保证系统）──对影响药品质量的人、机、料、法、环五因素等进行系统严格管理。2、从硬件和软件系统的角度，ＧＭＰ分为硬件系统和软件系统（1）硬件系统主要包括人员、厂房、设施、设备等的目标要求；一般涉及必需的人财物的投入，以及标准化管理，因此一般可反映一国或一个企业的经济能力；（2）软件系统主要包括组织机构、组织工作、生产工艺、记录、卫生、制度、方法、标准化文件、教育等。可概括为以智力为主的投入产出，因此通常反映出管理和技术水平问题。ISO9000族国际标准ISO——InternationalOrganizationforStandardization即国际标准化组织。ISO9000──国际标准化组织制定和通过的指导各类组织建立质量管理和质量保证体系的系列标准，这些标准被统称为ISO9000族标准。ISO9000质量体系──各类组织按照ISO9000族标准建立的质量管理和质量保证体系。SOPStandardOperationProcedure（标准操作规程）。就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来,用来指导和规范日常的工作.SOP的精髓,就是将细节进行量化,用更通俗的话来说,SOP就是对某一程序中的关键控制点进行细化和量化.SOP是各种标准化管理认证和产品认证的重要内容，各行业都有SOP的要求。《药品生产质量管理规范》的主要内容（99年版）一、《药品生产质量管理规范》结构共十四章，88条：第一章总则（1－2）；第二章机构与人员（3－7）：第三章厂房与设施（8－30）；第四章设备（31－37）；第五章物料（38－47）；第六章卫生（48－56）；第七章验证（57－60）；第八章文件（61－65）；第九章生产管理(66－73)；第十章质量管理（74－76）；第十一章产品销售与收回（77－79）；第十二章投诉与不良反应报告（80－82）；第十三章自检（83－84）；第十四章附则（85－88）。有关用语、术语1、物料：原料、辅料、包装材料等。2、批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。3、批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。4、标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。5、生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。6、验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。第一章总则1、制定依据。根据《中华人民共和国药品管理法》，特制定规范。2、规范的作用：GMP是药品生产和质量管理的基本准则。3、适用范围：①适用于药品制剂生产的全过程；②原料药生产中影响成品质量的关键工序第二章机构与人员共５条。从药品生产过程质量保证和质量监督角度，对生产和质量管理机构、人员配备提出要求。（一）机构药品生产企业应建立生产和质量管理机构，各级机构和人员的职责应明确。――GMP．3GMP认证申请应报送的申请资料之一为药品生产企业（车间）生产的组织机构图（包括和组织部门的功能及相互关系，部门负责人）。――《药品GMP认证管理办法》．5第四条企业主管药品生产管理和质量管理的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历,有药品生产和质量管理经验，对本规范的实施和产品质量负责。第二章机构与人员（二）人员第五条药品生产管理部门和质量管理部门的负责人应具有医药或相关专业大专以上学历有药品生产和质量管理的实践经验，有能力对药品生产和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。药品生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。第六条从事药品生产操作及质量检验的人员应经专业技术培训具有基础理论知识和实际操作技能。对从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员应经相应专业的技术培训。第二章机构与人员（二）人员第三章厂房与设施共23条。对厂址选择、厂区规划布局、厂房建筑要求和工艺布局、各类厂房的要求及车间布局，厂房设施、空气洁净技术等作了要求。（一）厂房的总体设计与要求1、厂址选择药品生产企业必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；(8)2、厂区规划布置生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得妨碍。(8条)厂房应按生产工艺流程及所要求的洁净级别合理布局。同一厂房和邻近厂房进行的各项生产操作不得相互妨碍。(9条)（1）在建厂或改造时，应将厂区总平面按建筑物的使用性质进行全厂性的归类分区布置（按生产、行政、生活和辅助区划分）。（2）厂区规划要考虑主、辅车间分开，人流、物流分开等。（3）工艺布局遵循“人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调”的原则。（4）洁净厂房周围应绿化，尽量减少厂区的露土面积。第三章厂房与设施3、厂房建筑要求工艺布局（1）厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施；（10条)（2）厂房在设计和施工时，应考虑便于进行清洁工作；（11条)（3）生产区和储存区就有与生产规模相适应的面积和空间；（12条）第三章厂房与设施（二）厂房的洁净级别的划分以及洁净厂房的要求厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。第三章厂房与设施GMP洁净室（区）空气洁净度级别表洁净室（区）的要求①建筑布局：内表面、窗户、天花板、管线等第三章厂房与设施②气压：洁净室与级别不同的相邻厂房间应保持＞5帕的静压差，与室外大气静压差应＞10帕；并有指示压差的装置；（16条）③温度、湿度：洁净厂房的温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应；温度：１８－２6°Ｃ；相对湿度：４５－６５％。（17条）④照度：应根据生产要求提供足够的照明；主要工作室的照度宜为300勒克斯；可设局部照明；应有应急照明设施。（14条）洁净室(区)的管理（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。（19条）第三章厂房与设施（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时，手部应及时消毒。（4）10,000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。（5）100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。第三章厂房与设施（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。（7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。第三章厂房与设施（8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。（9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。第三章厂房与设施10000级直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境100级100000级（三）其余设施的要求1、仓贮区，外包装清洁场所及取样室的设置；2、备料室的设置；3、检验室、实验室等设置。第三章厂房与设施（四）相关药品的厂房建设要求青霉素类高致敏性药品、β-内酰胺结构类药品（12条）避孕药品、激素类/抗肿瘤类放射性药品生产用菌毒种与非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开。强毒微生物及芽胞菌制品中药材（23条）第三章厂房与设施按照药监部门要求，自2008年1月1日起中药饮片企业未通过GMP认证不能生产。虽然目前未通过认证的企业仍占多数，但国家食品药品监管局日前以一纸禁令打碎了“法不责众”的侥幸。第四章设备共7条。提出了对药品生产所用设备的要求，以及用于生产和检验用的设备、仪器、仪表、量器、衡器等的维修、保养、检定、验证、记录、建档管理等的要求。（一）设备的设计、选型与安装1、应与生产相适应，便于彻底清洗、消毒或灭菌；2、凡与药品直接接触的设备表面均应光洁、平整、耐腐蚀，不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品；3、所使用的润滑剂等应不污染物料与容器。4、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向；管道设计与安装应避免死角、盲管。5、用于生产和检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显合格标志，并定期校验。第四章设备（二）设备的维修与保养生产设备应有明显的状态标志，并定期维修、保养和验证。制药企业应制订设备保养、检修规程，定期检查、清洁、保养与维修设备。（三）设备的管理制度生产、检验设备均应有使用维修、保养记录，并由专人管理。1、配备专职设备管理人员,建立相应的设备管理制度。2、建立设备档案。第四章设备第五章物料共10条，对原、辅料、包装材料、中间产品等作了规定。（一）物料管理制度药品生产所用物料的购入、储存、发放、使用等应制定管理制度。（38条）（二）物料质量标准药品生产所用物料，应符合药品标准、包装材料标准、生物制品规程或其他有关标准，不得对药品的质量产生不良影响。（39条）（三）物料的购、存规定1、物料的购进（1）药品生产所用物料应从符合规定的单位购进，按规定入库；（41条）（2）中药材应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。（40条）2、储存（1）待验