万古霉素(课件)

革兰氏阳性球菌的天敌----万古霉素湛江中心人民医院重症医学科劳永光2009年7月内容•历史回顾•抗菌谱和杀菌机制•临床应用•安全性问题•耐药问题•五十年的变与不变•小结1历史回顾万古霉素的发现和上市•是1956年礼来公司首先发现的•从印度尼西那婆罗洲丛林的土壤标本中发现了一种叫“东方链霉菌[Streptomycesorientalis]”的放线菌，这种放线菌发酵可产生万古霉素•这种放线菌后来改名为“东方诺卡菌[Nocardiaorientalis]”，现在叫Amycolaptopsisorientalis•Vancomycin[万古霉素]取自英文“vanquish”，意思是“征服、战胜”。•美国食品药物管理局[FDA]于1958年批准万古霉素临床使用稳可信•商品名稳可信VancocinCP•通用名注射用盐酸万古霉素•药物分类糖肽类抗生素万古霉素的分子结构二糖葡萄糖β-羟基氯化酪氨酸N-甲基亮氨酸天冬酰胺苯基甘氨酸系统万古霉素•1960-1970年，万古霉素的经验用药仅限于美国的少数医疗中心•后来由于推出了抗葡萄球菌的青霉素类（如甲氧西林）、头孢菌素类、林可霉素等抗生素，万古霉素受到了冷落•80年代以后临床重新对万古霉素产生了兴趣–MRSA在全球范围内逐渐成为许多大型医疗机构的院内病原菌，难以治疗–认识到甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌是真正的致病菌而不是原来认为的污染菌•上世纪90年代至今，万古霉素一直是临床治疗革兰阳性菌感染，特别是治疗耐药菌株感染的一线用药万古霉素的研究情况年份发表的论文数量LevineDP.Vancomycin:ahistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12万古霉素的应用LevineDP.Vancomycin:ahistory.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S5-12年份万古霉素的用量（Kg）总量注射剂口服万古霉素万古霉素大事记年代事件1956发现万古霉素1958FDA批准万古霉素的临床应用1961出现甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）1977万古霉素用于治疗艰难梭菌腹泻1978阐明万古霉素的结构1980s重新激起对万古霉素及其临床应用的兴趣1984开始销售口服万古霉素粉剂1986-97礼来公司推出高度纯化的万古霉素产品（95%）1988出现万古霉素耐药的屎肠球菌（VRE）1996万古霉素-稳可信正式进入中国市场1997报道了对万古霉素中度耐药的金黄色葡萄球菌（VISA）2002美国首次发现了万古霉素耐药的金葡菌（VRSA）目前全球共发现6例2008万古霉素临床应用50年目前国内葡萄球菌对稳可信始终保持100%的敏感率2抗菌谱和杀菌机制万古霉素的抗菌谱•对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括：–葡萄球菌属–链球菌属–肠球菌属•革兰阳性杆菌–棒状杆菌•厌氧菌–艰难梭菌•对革兰阴性菌没有活性万古霉素的药敏判断标准细菌检测方法敏感中度敏感耐药葡萄球菌属纸片法≥15mm--肠球菌属纸片法≥17mm15-16mm≤14mm肺炎链球菌纸片法≥17mm--其他链球菌纸片法≥17mm--葡萄球菌属MIC≤4µg/ml8-16µg/ml=32µg/ml肠球菌属MIC≤4µg/ml8-16µg/ml=32µg/ml肺炎链球菌MIC≤1µg/ml--其他链球菌MIC≤1µg/ml--美国NCCLS标准对葡萄球菌的体外活性菌株MIC90(mg/L)甲氧西林敏感金葡菌0.5甲氧西林耐药金葡菌1甲氧西林敏感表葡菌1甲氧西林耐药表葡菌2溶血葡萄球菌2其他凝固酶阴性葡萄球菌4JonesRN,etal.InvitroactivityandspectrumofLY333328,anovelglycopeptidederivative.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(2):488-93.对链球菌的体外活性菌株MIC90(mg/L)青霉素敏感肺炎链球菌0.25青霉素耐药肺炎链球菌0.25化脓性链球菌0.25B组链球菌0.25C组链球菌0.5G组链球菌1JonesRN,etal.InvitroactivityandspectrumofLY333328,anovelglycopeptidederivative.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(2):488-93.对肠球菌的体外活性菌株MIC90(mg/L)粪肠球菌(不包括耐药株)2屎肠球菌(不包括耐药株)0.5棒状杆菌0.5JonesRN,etal.InvitroactivityandspectrumofLY333328,anovelglycopeptidederivative.AntimicrobAgentsChemother.1997;41(2):488-93.稳可信的作用机制•稳可信属快效杀菌剂•稳可信具有三重作用机制•抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接转糖作用发生障碍•影响细菌细胞膜的通透性•抑制细菌孢浆中RNA的合成稳可信®－独特的抗菌作用机制稳可信(层析纯化)：抑制细菌细胞壁粘肽合成的第二步，与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连结，同时转糖作用也发生障碍PBP2a对万古霉素的抗菌作用无任何影响b-内酰胺类抗生素b-内酰胺类抗生素与PBPs结合并抑制其酶催化活性，阻止粘肽连的交联PBP2a与b-内酰胺类抗生素亲和力很低，使细菌能合成完整的细胞壁*MRS对所有b-内酰胺类抗生素耐药，但对稳可信敏感3临床应用稳可信的适应症•本品适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他细菌所致的感染：•败血症•感染性心内膜炎•骨髓炎•关节炎•灼伤、手术创伤等浅表性继发感染•肺炎•肺脓肿•脓胸•腹膜炎•脑膜炎万古霉素预防性应用•MRSA分离率高的医疗机构预防MRSA感染–神经外科手术–骨科大手术–预防导管感染–心血管外科手术•万古霉素预防感染的效果存在争议•给药方式：–静脉滴注（口服不易吸收）•吸收与分布：–1g静滴後2小时，血中浓度25g/ml（*0.5-4g/ml的浓度能抑制多数敏感菌株）–本品能渗透进入骨髓、骨组织、关节液和腹水–能通过胎盘进入胎儿体内–有脑膜炎时，能渗透进入脑脊液•半衰期：–肾功能正常患者为4～6小时–肾功能衰竭的患者半衰期为7.5天稳可信的药代动力学•蛋白结合率为55％•代谢–稳可信在体内很少被代谢–静脉给药后，多以原型经肾脏排出–静滴後24小时，尿排泄率为80%-90%•血透及腹透均不能清除本品稳可信的药代动力学稳可信的用药剂量肾功能正常病人：•成人：2g/天，500mgq6h或1gq12h•儿童：40mg/kg/天，分2-4次静滴•新生儿：10–15mg/kg»出生1周内，q12h给药»出生1周到1月，q8h给药肾功能受损病人：•每天剂量应适当减少（参照稳可信产品说明书）老年人：•500mgq12h或1gqd计算血清肌酐值的公式血清肌酐值年龄体重（公斤）分）肌酐清除率（Kml140/肌酐值以μmol/L表示时，K=0.814肌酐值以mg/dL表示，K=72*本公式应用于女性值，求得值需乘以0.85•（VANLIT0306-B)要点：-肾功能受损的病人，按照肌酐清除率计算稳可信的给药量修正值-根据血肌酐值计算肌酐清除率-当血肌酐值以mol/L为单位时，需要乘上0.0113换算成mg/dl，再用公式计算出肌酐清除率-以得到的肌酐清除率，从换算表中查得稳可信每日、每公斤体重所需的毫克数，再乘以病人的体重公斤数，即得到病人每日需用稳可信药量的总毫克数，分数剂给予稳可信肾功能损害病人剂量调节卡)/(72140kmin//dlmggml血肌酐值年龄）肌酐清除率（剂量调整例子某男性病人65岁，体重为70kg,血肌酐值为160mol/L6.00113.01607265140kmin//）肌酐清除率（gml该病人每日稳可信的给药总量为9.370=651mg根据肾功能调整用药剂量1.负荷量=15mg/kg2.维持量：按肌酐清除率（mi/min）和体重（kg）从下面的表格中选择剂量和给药间隔肌酐清除率（ml/min）万古霉素体重（kg）40-5555-7575-100500mg750mg1000mg81-100q8hq12hq18h54-80q12hq18hq24h40-53q18hq24hq36h27-39q24hq36hq48h21-26q36hq48hq72h16-20q48hq60hq84h13-15q60hq84hq108h10-12q72hq108hq144hRodvoldKA主编，万古霉素40年临床经验综述4安全性问题安全性问题•肾毒性•耳毒性•红人综合征•过敏反应•其他肾毒性•万古霉素临床应用50年，国内应用也有10多年的经验•多数耳毒性和肾毒性报告都是见于早期的纯度较低的万古霉素产品•对报告的57例万古霉素肾毒性进行分析，发现多数是发生于药物刚上市的前6年中。•这些患者中许多人原来就有肾功能障碍，或者在合并用其他肾毒性药物•万古霉素治疗中肾毒性的确切发生率不明，用目前的高纯度产品治疗发生率比较低•肾毒性是否与一定的万古霉素血清浓度有关，证据也不一致BailieGR;etal.Vancomycinototoxicityandnephrotoxicity.Areview.MedToxicolAdverseDrugExp1988;3(5):376-86万古霉素血清浓度的临床意义•目前没有数据能说明监测万古霉素血清浓度有助于提高疗效•尽管有不少万古霉素肾毒性和耳毒性的病例报告，但万古霉素是否真的会引起肾毒性和耳毒性，目前还不明确•没有证据能说明把万古霉素浓度维持在一定范围内就不会出现此类不良事件•按照病人年龄、体重和肾功能确定万古霉素的给药方案，根据药代动力学特点预测可以达到足够的血清浓度。•按照经验治疗方案进行治疗，效果好而且安全。CantuTG;etal.Serumvancomycinconcentrations:reappraisaloftheirclinicalvalue.ClinInfectDis1994Apr;18(4):533-43.耳毒性•1958年，FDA批准万古霉素临床应用后不久即有万古霉素相关的听力丧失（第8对颅神经损害）的报道•目前的临床或基础研究均未明确在不使用其他耳毒性药物时，应用万古霉素是否可以引起耳毒性•动物模型研究显示：单用万古霉素并不显示其具有耳毒性。•豚鼠实验发现合并应用万古霉素和庆大霉素可以增强对豚鼠的耳毒性•万古霉素临床应迄今数十年，其间有60例耳鸣或听力丧失的报道•耳毒性可能与万古霉素有关的病例报告中，其中许多病例不能显示明确的因果关系•上述报道中仅13例患者的可逆性听力丧失可能与万古霉素有关•现有证据说明万古霉素导致听力丧失的这一不良反应发生率极低红人综合征•红人综合征，发生于万古霉素输注过程中，是万古霉素最常见的不良反应之一•典型表现为躯体上半部分（包括：脸部、颈部、肩部、前胸、背部及上肢）的密集红色斑丘疹，而躯体下半部却无此表现。•部分患者还可伴有皮肤瘙痒、气急、呼吸困难以及低血压•红人综合征的发生一般与万古霉素给药速度有关，通常发生于万古霉素快速静脉输注时（输注时间少于60分钟）。•但少数病例报道，腹腔内使用或口服万古霉素亦可引起红人综合征•红人综合征一般发生于静脉应用万古霉素后的前10-20分钟•红人综合征患者症状通常在停止静脉输注数小时后自行缓解红人综合征的处理•减慢万古霉素的静脉输注速度以减少组胺的释放量•万古霉素静脉输注时间不应低于1小时，若仍有红人综合征发生，静脉输注时间可延长到2-3小时•由于红人综合征的发生与组胺释放有一定关系，组胺通过与H1和H2受体结合，导致毛细血管扩张，继而发生皮肤充血、瘙痒甚至血压降低•用H1受体拮抗剂（例如羟嗪、苯海拉明）和H2受体拮抗剂（如雷尼替丁），有助于降低红人综合征