QA必备--验证与确认

确认与验证验证部2015.10本节内容提要1.验证/确认概述•法规定义、区别（What）•作用(Why)•范围(Where）2.验证的风险管理•系统影响性评估SIA（GMP相关性）-范围•组件关键性评估CCA-深度•风险评估活动3.新版GMP附录确认与验证•法规附录解读4.验证总计划•新版附录要求•总计划目的•内容•分类5.验证的生命周期•URS•FS/DS/FDS•DQ•FAT/SAT•IQ/OQ/PQ•状态维护6.验证的文件管理•方案•记录和报告•文件管理1验证概述验证的定义：中国GMP2010版：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。验证对象要求结果中国GMP操作规程/方法、生产工艺/系统达到预期结果证明FDA/工艺工艺符合标准/质量文件证据EUGMP程序/工艺/设备/物料/活动/系统产生预期结果证明WHOGMP工艺预期结果文件证明ASTME2500生产系统符合预定用途证实1验证概述确认的定义：中国GMP2010版：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。预期结果：来自于生产要求，URS，VP（可接受标准），法规.文件证明：有书面的证据。确认对象要求结果中国GMP厂房/设施/设备达到预期结果证明EUGMP设备产生预期结果证明WHOGMP厂房设施/系统/设备产生预期结果证明、文件记录1验证概述确认与验证：确认针对的是设备、厂房、设施等“硬件”；验证针对的是工艺、分析等“软件”；确认是验证的基础，确认通常是验证的一部分通常用验证来统称确认和验证活动。1验证概述验证的价值与作用：符合法规要求，降低患者风险。优化工艺，保证药品质降低质量成本，提高经济效益通过验证，让药品生产质量管理的人们有信心；让药品监督管理部门放心。1验证概述验证范围厂房设施设备/系统生产工艺检验方法人员确认企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。（附录——第二条，原则)1验证概述风险评估确定验证范围和深度：确定GMP相关性（范围）：系统影响性评估（Systemimpactassessment,SIA)直接影响系统——GEP基础上进行确认（GMP相关的）间接/无影响系统——GEP设计、安装、调试组件关键性评估CCA：确定验证深度。2验证的风险管理质量风险管理（GMP13/14/15）：在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估。所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。2验证的风险管理质量风险管理：识别与厂房、系统或设备设计相关的工艺用户需求确定支持风险控制策略所必需的厂房、系统或设备的关键方面。识别与生产操作相关的工艺用户需求确定厂房、系统和设备的确认和验证的范围和程度确定必要的风险控制或规避策略风险管理应用到验证中（GMP138、EU15-general）确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定（SIA,CCA)2验证的风险管理项目初期的风险评估：系统影响性评估SIA确定验证范围判断哪些系统需要验证/确认2验证的风险管理系统影响性评估SIA问题1~8回答是，即为直接影响系统,第9个是为间接影响系统。全部否为无影响系统。2验证的风险管理项目初期的风险评估：部件关键性评估CCA：确定验证程度针对直接影响系统部件的运行、接触、数据、控制、报警或故障会对产品的质量参数（功效、特性、安全、纯度、质量）有直接影响？关键性验证程度关键组件系统的某个组件会对产品的质量参数有直接影响。关键组件应进行调试和确认非关键组件系统的某个组件对产品的质量参数有间接影响或无影响。非关键组件只需进行调试，无需确认2验证的风险管理部件关键性评估CCA任何一个问题回答是，即为关键组件。2验证的风险管理基于风险评估的验证活动：风险管理应贯穿于整个验证活动，针对不同阶段进行风险评估。阶段Stage评估内容AssessmentContents作用Function参考依据ReferenceVMP系统影响评估SIA（GMP相关性评估）识别系统是否GMP相关，规划验证工作计划及确认内容ISPEGEPVol.4DQ系统、设备功能失败分析CCA识别设备关键组件，确定额外测试内容需求ICH-Q9：HACCP\FMEAPQ结合产品工艺，评估确认性能参数范围及次数、方式明确确认次数、参数的范围，选取最差条件GMP指南2验证的风险管理基于风险评估的验证活动阶段Stage评估内容AssessmentContents作用Function参考依据ReferenceDMP/PV结合研发阶段及放大经验，进行工艺分析、批量工艺设计，找出工艺关键参数及关键步骤识别CQA、CPP，确认是前验证还是同步验证、次数、取样策略，针对关键操作进行验证GMP指南CV评估清洗残留检测目标物、限度，结合设备构造评估难清洁点、评估清洁工艺关键参数识别取样检测目标物及残留限度值、取样点、清洁关键参数GMP指南•风险管理流程（略）•方法（略）3新版GMP附录确认与验证重大变化•确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程•验证总计划是必须的•认可第三方提供验证服务•明确用户需求、设计确认•提出关键质量属性和关键工艺参数•提出持续工艺确认•风险评估、工艺评价•明确运输确认3新版GMP附录确认与验证与欧盟GMP附录15确认和验证（草案）相比•没有FAT,SAT•没有validationofpackaging（包装验证）•没有validationofutilities（公用工程验证）•没有validationoftestmethods（方法学验证）•没有continuousprocessverification（基于PAT的连续工艺确认）没有，不等于不用做新修订药品GMP附录《确认与验证》（简称新修订《确认与验证》附录）于5月26日发布，并将于2015年12月1日正式生效实施。在新修订《确认与验证》附录中，频频出现的“风险评估”、“生命周期”、“持续监控”等热点词汇，均响应了国际GMP相关法规指南的最新理念及要求。3新版GMP附录确认与验证第一章范围“药品生产质量管理过程中”的所有确认与验证活动。ICHQ10制药质量体系模型图来说，GMP的范围涵盖了技术转移、商业化生产和产品退市三个阶段。第二章原则“确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认”的说法，“确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程”的要求。第三章验证总计划验证总计划是必须的，明确内容。第四章文件“供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准”。第五章确认提到应当提供满足URS的“新的或改造的厂房、设施、设备”。DQ/IQ/OQ/PQ细化，可操作性。第六章工艺验证具体要求，持续工艺确认、同步验证第七章运输确认运输确认是新的要求。第八章清洁验证具体要求，借鉴EU的基于毒理进行限度计算、评估第九章再确认和再验证第十章术语11个术语进行了说明3新版GMP附录确认与验证第二条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认和验证的范围和程度应根据风险评估的结果确认。确认与验证应当贯穿于产品生命周期的全过程。解读：1.需要进行风险评估，但没有详细的风险评估指南。可以参考ICHQ9,且不拘于形式，但需注意效用，不能弄一堆意义不大的废纸。厂房设施设备的风险评估方式与工艺验证可不同。2.产品生命周期：按照ICH的定义，包括了药品研发、技术转移、商业化生产和产品停产各阶段。3新版GMP附录确认与验证第七条供应商或第三方提供验证服务的，企业应当对其提供的确认与验证的方案、数据或报告的适用性和符合性进行审核、批准。第十条当确认或验证分阶段进行时，只有当上一阶段的确认或验证活动符合预定目标且经书面批准后，方可进行下一阶段的确认或验证活动。上一阶段的确认或验证活动中某项预先设定标准不能满足或偏差处理未完成，经评估对下一阶段的确认或验证活动无重大影响，企业可对上一阶段的确认或验证活动进行有条件的批准。解读：1.认可第三方提供验证服务，应经过企业审核、批准（内容、数据、适用性）。2.分阶段如何理解？IQ/OQ/PQ做为一个阶段还是不同的阶段？应根据工艺和设备复杂情况而定。3.确认和验证的活动，是严格受到控制的，不是随意而为。（逻辑关系，评估结论）3新版GMP附录确认与验证第十一条企业应当对新的厂房、设施、设备按照预定用途和本规范及相关法律法规要求制定用户需求，并经审核、批准。•第十二条设计确认应当证明设计符合用户需求，并有相应的文件。第十六条运行确认完成后，应当建立必要的操作、清洁、校准和预防性维护保养的操作规程，并对相关人员培训解读：1.是否意味着所有设备都应该有用户需求和设计确认？风险评估而定。2.设计确认的方式，可多样化，但原则是检查设计符合用户需求，而不是设计本身的合理性，如空调的冷热负荷设计。3.操作SOP，由OQ而得。不过，建议在OQ之前有草案。3新版GMP附录确认与验证第十九条工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。解读：1.工艺验证包括：首次验证、变更后验证、再验证、持续工艺确认。后续还提到同步验证。2.已经没有回顾性验证的说法。持续工艺确认，更有利于产品工艺和质量始终受控。持续工艺确认，相当于欧盟GMP的“ongoingprocessverification”或”continuedprocessverification”。3新版GMP附录确认与验证第二十条企业应当有书面文件确定产品的关键质量属性、关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，并根据对产品和工艺知识的理解进行更新。第二十一条首次工艺验证应当涵盖该产品的所有规格及使用的生产线。企业可根据风险评估的结果采用简略的方式进行后续的工艺验证，如选取有代表性的产品规格或包装规格、最差工艺条件进行验证，或适当减少验证批次。第二十二条工艺验证批的批量应当与预定的商业批的批量一致。解读：1.对不少企业是个挑战。与欧盟、美国、ICH的要求一致。但如何“书面文件确认”，没有详细指引。是通过风险评估还是QbD的实验而得？（工艺研发设计阶段数据）2.首次工艺验证：产品所有规格；后续工艺验证：评估；批量3新版GMP附录确认与验证第二十四条企业应当根据质量风险管理原则确定工艺验证批次数和取样计划，以获得充分的数据来评价工艺和产品质量。企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。（如未按照第二十四条要求进行预先的风险评估）解读：1.依照最新欧美对工艺验证的要求，不限制批次，但要符合工艺和产品要求2.中试和扩大化生产为工艺验证提供了参考数据。3.强调持续工艺确认（信息和数据）3新版GMP附录确认与验证第二十七条在产品生命周期中，应当进行持续工艺确认，对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。第二十八条在产品生命周期中，考虑到对于工艺的理解和工艺性能控制水平的变化应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。第三十一条在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。解读：1.持续工艺确认的趋势分析，应保证及时性2.范围和频率，可通过评估进行调整3.同步验证，仅限极个别情况，需要特别说明和风险评估3新版GMP附录确认与验证第三十四条对运输有特殊要求的物料和产品，其运输条件应当符合相应的批准文件、质量标准中的规定或企业