ADVANCE-中文全文---2007

培哚普利与吲达帕胺复方制剂对2型糖尿病患者大血管与微血管病变结局的影响（ADVANCE试验）：一项随机对照试验ADVANCECollaborativeGroup*©2007ElsevierAllrightsreserved.Elsevierreprintandtranslatethisarticle,andauthorizeHangzhouMSDPharmaceuticalCo.,Ltd.tofreelydistributesuchreprinttomedicalprofessions.Nopartofthispublicationmaybereproducedelectronically,mechanically,includingphotocopying,resendingorinanyinformationstorageandretrievalsystem,ortransmittedinanyform,byanymeans,withoutpriorwrittenpermissionfromElsevier.NeitherElseviernorHangzhouMSDPharmaceuticalCo.,Ltd.holdthemselvesresponsibleforstatementsmadebyanycontributor.Statementsoropinionsexpressedinthispublicationreflecttheviewoftheauthor(s).NoresponsibilityisassumedbyElseviernorHangzhouMSDPharmaceuticalCo.,Ltd.foranydamagetopersonsorpropertyarisingfromanyerrororomissionsinthejournal.Consultfullprescribinginformationbeforeissuingprescriptionsforanyproductsmentionedinthispublication.本刊物版权归Elsevier所有。Elsevier中文再版此篇文章，并同意施维雅（天津）制药有限公司对医学人士进行免费发送。未经Elsevier书面同意，严禁以任何形式或途径复制本刊物内容，包括利用电子、机械、影印等方式对本刊文字或插图作全部或部分抄袭、复制或传播，或将其储存于任何检索库存系统内。除非明确声明，本刊发表的观点仅代表作者本人，而不代表Elsevier和施维雅（天津）制药有限公司的观点。因疏忽或资料存在的错误等对个人和财产所造成的任何伤害，Elsevier和杭州默沙东制药有限公司均不承担任何责任。读者开具本刊中提到的任何药品之处方前，请查询有关的处方资料。17RE366培哚普利与吲达帕胺复方制剂对2型糖尿病患者大血管与微血管病变结局的影响（ADVANCE试验）：一项随机对照试验ADVANCECollaborativeGroup*概要背景血压水平是2型糖尿病患者发生大血管与微血管并发症的重要决定因素，一些治疗指南建议对合并高血压的糖尿病患者应予以强化降压治疗。本研究在不考虑患者初始血压水平或是否应用其他降压药物的前提下，评价了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）与利尿剂的复方制剂对糖尿病患者严重血管事件的影响。方法该试验由来自20个国家的215个协作中心共同完成。在保持原有治疗的基础上，经过6周的培哚普利（perindopril）与吲达帕胺（indapamide）复方制剂的导入期治疗后，将11140例2型糖尿病患者随机分组，分别接受培哚普利与吲达帕胺复方制剂治疗或安慰剂治疗。本研究的主要终点为严重大血管与微血管事件的复合终点，其定义为心血管疾病导致的死亡、非致死性脑卒中或非致死性心肌梗死以及新发或加重的肾脏疾病或糖尿病眼病，资料分析采用意向性分析。对大血管事件与微血管事件复合终点进行独立与联合评估。本研究在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT00145925。结果经过平均4.3年的随访，73%的治疗组患者与74%的对照组患者完成整个试验。与接受安慰剂治疗的患者相比，培哚普利与吲达帕胺复方制剂治疗组患者的收缩压平均降低5.6mmHg，舒张压平均降低2.2mmHg。严重大血管或微血管事件的相对危险度降低9%（治疗组861例[15.5%]vs安慰剂组938例[16.8%]；风险比0.91，95%CI:0.83~1.00，P=0.04）。大血管与微血管事件发生的降低幅度相似，但单独分析均无显著性意义（大血管事件0.92；0.81~1.04，P=0.16；微血管事件0.91；0.80~1.04，P=0.16）。心血管死亡的相对危险度降低18%（治疗组211例[3.8%]vs安慰剂组257例[4.6%]；0.82，0.68~0.98，P=0.03），各种原因导致的死亡降低14%（治疗组408例[7.3%]vs安慰剂组471例[8.5%]；0.86，0.75~0.98，P=0.03）。没有证据表明此项研究的治疗效应受到基线血压水平或其他合并治疗的影响。结论2型糖尿病患者常规服用培哚普利与吲达帕胺复方制剂治疗的耐受性良好，而且能够降低发生严重血管事件的风险，包括死亡风险。尽管可信限较宽，但研究结果表明在接受复方制剂治疗5年的患者中，每79例中就会有1例的生命得以挽救。介绍预防2型糖尿病血管并发症的发生是一个受到全球关注的健康问题。至2030年，世界范围内预计有3.5亿糖尿病患者[1]，血管并发症是导致大多数糖尿病患者死亡或致残的主要原因。对于合并高血压的糖尿病患者，所有正在应用的主要几类降压药物似乎都能够减少患者发生脑卒中与冠心病的风险[2]。此外，现有证据表明，通过强化降压治疗进一步降低血压水平能够获得更好的大血管保护作用[3]。研究证实血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）与血管紧张素受体阻断剂可延缓糖尿病肾病的进展或降低其发生风险[4]。另有证据显示，强化降压治疗能够显著减少糖尿病眼病的发生[5]。这些研究提示，强化降压治疗、改善血压控制的预防策略能够明显降低糖尿病患者大血管与微血管并发症的风险。传统的防治策略设定了启动降压治疗的主观血压水平以及调整治疗方案应参照的主观目标水平，忽略了那些虽然没有合并“典型”高血压，而事实上血压水平仍是其血管并发症发生的重要决定因素的糖尿病患者[6]。此外，传统策略往往是资源密集型的，需要频繁的患者829:829–40PublishedOnlineSeptember2,2007DOI:10.1016/S0140-6736(07)61303-8SeeCommentpage804*CollaboratorslistedatendofpaperCorrespondenceto:DrAnushkaPatelFRACPCardiovascularDivision,TheGeorgeInstituteforInternationalHealth,UniversityofSydney,POBoxM201,MissendenRoad,Sydney,NSW2050,[e-mail]随访、密切监测血压变化和药物的副作用以及协调各种复杂的药物治疗方案。在一定程度上或许正是由于这种复杂性的存在，在对患者血压控制状况进行调查时，我们发现大多数接受降压药物治疗的患者并没有达到建议的目标血压水平[7-10]。另一个提高糖尿病患者降压药物服用与疗效的方法是在不考虑患者初始血压水平或是否应用其他降压药物的情况下，直接加用固定剂量的复方制剂降压药物[11]。与降压目标设定策略（target-settingstrategy）相比，这种治疗策略包容性更强，且所需的资源更少。尽管这种治疗策略可能不会产生最大的降压效应，但它将会降低糖尿病患者的整体血压水平，并将调整药物的需求减至最少，使药物的副作用更少[12]。ADVANCE（ActioninDiabetesandVasculardisease:preterAxanddiamicroN-MRControlledEvaluation）试验的研究目的是评价ACEI（培哚普利）与利尿剂（吲达帕胺）固定剂量复方制剂对具有宽泛血压范围和不同人口学特征的2型糖尿病患者血管并发症的影响。ADVANCE研究采用析因设计，还将评价以格列齐特缓释片（gliclazideMR）为基础的强化降糖方案（目标为HbA1c≤6.5%）与标准血糖控制对糖尿病患者结局的影响。对血糖研究的随访工作将于2007年12月结束。本文将介绍有关血压研究的一些主要结果，此部分工作已于2007年6月完成。方法ADVANCE试验是由来自亚洲、澳洲、欧洲以及北美的20个国家的215个协作中心共同完成的随机对照研究。本研究得到各中心伦理委员会的批准，所有受试者均提供书面知情同意书。详细的研究方法已在另处发表[13]，在此仅作简述。本研究在ClinicalTrials.gov注册，编号为NCT00145925。研究对象受试者需在年龄≥30岁时诊断为2型糖尿病，参加本研究时年龄≥55岁。符合入选标准的患者还需要至少具备下列条件之一：具有严重心血管疾病病史（脑卒中、心肌梗死、因短暂性脑缺血发作而入院、因不稳定型心绞痛而入院、接受过冠脉血运重建治疗、接受过周围动脉血运重建治疗或因血管疾病接受过截肢手术），或至少具有一个其他心血管疾病危险因素。这些危险因素定义为至少具备下列情况之一：严重微血管病病史（大量白蛋白尿[尿蛋白-肌酐比值300μg/mg]、增生性糖尿病视网膜病变、接受过视网膜光凝治12877例登记入组11140例随机分组图1.研究方案4例失访11例失访5569例随机分至培哚普利与吲达帕胺组5571例随机分至安慰剂组1737例（13.5%）导入期内退出394例（3.1%）不合格391例（3.0%）患者决定退出269例（2.1%）依从性差238例（1.8%）咳嗽99例（0.8%）头晕或低血压133例（1.0%）其他可疑的不耐受186例（1.4%）其他原因27例（0.2%）严重副作用至计划随访结束时4例（0.1%）原因不明的危重状态408例（7.3%）死亡5157例（93%）存活4908例（88%）最后随访时评价4081例（73%）坚持随机化治疗至计划随访结束时11例（0.2%）原因不明的危重状态471例（8.5%）死亡5089例（91%）存活4863例（87%）最后随访时评价4143例（74%）坚持随机化治疗随机化治疗药物治疗组(n=5569)安慰剂组(n=5571)年龄(岁),平均值(标准差)女性,n(%)糖尿病初诊年龄(岁),平均值(标准差)既往血管疾病病史严重的大血管病病史,n(%)心肌梗死病史,n(%)脑卒中病史,n(%)严重微血管病病史,n(%)大量白蛋白尿病史†,n(%)微血管眼病病史‡,n(%)血压控制情况收缩压(mmHg),平均值(标准差)舒张压(mmHg),平均值(标准差)目前正在治疗的高血压病史,n(%)其他主要危险因素正在吸烟,n(%)血清总胆固醇水平(mmol/L),平均值(标准差)血清HDL胆固醇水平(mmol/L),平均值(标准差)尿白蛋白：肌酐比值(μg/mg),中位数(IQR)微量白蛋白尿,n(%)血清肌酐水平(μmol/L),平均值(标准差)血清血红蛋白A1c浓度(%),平均值(标准差)体重指数(kg/m2),平均值(标准差)66(6)2366(43%)58(9)1798(32%)678(12%)502(9%)568(10%)197(4%)389(7%)145(22)81(11)3802(68%)804(14%)5.2(1.2)1.3(0.3)15(7~40)1441(26%)87(23)7.5(1.6)28(