降糖药物的概述.

计成胰岛素使用的概述胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右时间(分钟)血浆胰岛素U/L0204060801000306090第一时相第二时相静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌胰岛素的种类胰岛素分类动物胰岛素：主要是猪和牛胰岛素生物合成人胰岛素：•短效胰岛素：中性可溶性人胰岛素（诺和灵R、常规优泌林）•中效胰岛素：中性低精蛋白锌胰岛素（诺和灵N、中效优泌林）•预混胰岛素：中效+短效胰岛素（诺和灵30R、混合优泌林）胰岛素分类生物合成人胰岛素类似物：•24小时基础胰岛素：甘精胰岛素（来得时）•超短效胰岛素：门冬胰岛素（诺和锐）•预混胰岛素：双相门冬胰岛素（诺和锐30）各类胰岛素作用时间起效时间最大浓度时间药效持续时间短效胰岛素0.5-1hr1-3hr6-8hr其中诺和锐10-20min40min3-5hr中效胰岛素1-1.5hr6-12hr18-24hr长效胰岛素4-6hr16-24hr24-36hr其中来得时1-2hr无峰值24hr混合胰岛素30min内2-12hr18-24hr我院现有品种通用名商品名（进口）商品名（国产）中性胰岛素-中性胰岛素生物合成人胰岛素诺和灵R注射液甘舒霖R（无）精蛋白生物合成人胰岛素诺和灵N注射液甘舒霖N（无）门冬胰岛素诺和锐笔芯注射液（无）-门冬胰岛素30特充诺和锐30特充-精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（50R）优泌乐50-精蛋白生物合成人胰岛素（预混30R）诺和灵30R注射液甘舒霖30R（无）精蛋白生物合成人胰岛素（预混50R）诺和灵50R笔芯注射液-精蛋白锌胰岛素-长效胰岛素注射液甘精胰岛素来得时注射液-分述胰岛素的发现胰岛素研发80年历程过去现在未来胚胎萌芽生长高峰衰退纯化和合成天然胰岛素口服类似物和合并用药胰岛素类似物和注射笔科学成熟度市场阶段动物胰岛素人胰岛素胰岛素的结构SSA链B链GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS人胰岛素的特点与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致免疫原性低、副反应低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵®人胰岛素，平均剂量减少10％－30％安全，不具有动物传媒感染的危险性朱禧星.中国糖尿病杂志,1997；5（2）：127优点局限•不能模拟生理性胰岛素分泌模式•需要餐前30分钟注射，患者依从性差•低血糖风险高人胰岛素的生产过程质量控制和包装胰岛素的配置与稳定性（中性胰岛素）未开启使用的胰岛素应存放在4-8℃冰箱内；可保存2-3年；已开启使用的胰岛素，要避免阳光照射、高温（＞30℃）及冰冻，在低于25℃可保持1个月。Ins在5%GS溶液与氯化钾、硝酸甘油注射液等联合应用时，8h浓度变化小，而在24h浓度变化大；Ins联用药物溶液时应遵循现配现用的原则，当输液时间超过8h后,应更换液体,重新配制Ins溶液而在10%葡萄糖注射液中随时间延长其效价下降，8h下降超过40%胰岛素的配置与稳定性（诺和灵R）在室温10℃情况下，0.9%氯化钠液体中可维持6h，而在5%葡萄糖液体中只能维持2h，需要重新配置，否则，达不到治疗效果胰岛素泵长期带在身上，胰岛素在装置内，常温下（0-37℃）30天内不会失效精蛋白锌胰岛素Hagcdorn1936鱼精蛋白(Protamine)为雄鱼生殖腺所含的一组碱性蛋白质pH中性的胰岛素加入鱼精蛋白后，其溶解度降低，形成胰岛素－鱼精蛋白复合沉淀物注射至皮下组织后，蛋白酶将鱼精蛋白分解下来，胰岛素逐渐释出胰岛素的新进展皮下组织浓度（mol/l）扩散毛细血管膜10–310–410–510–8AdaptedfromBrangeJetal.DiabetesCare1990;13:923六聚体双体单体胰岛素皮下注射后的解聚可溶性人胰岛素的自我聚合:单体-双体-六聚体WhittinghamJLetal.Biochemistry1998;37:11516s胰岛素分子修饰位点A-chainB-chainA1B1A21B30KaarsholmandLudvigsen.Receptor1995;5:1–8sssssLightblue:residuespreservedinnaturally-occurringinsulinsRed:residuesinvolvedinreceptorbindingThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysPro胰岛素类似物的化学结构ProLysArgArgGlyB30Thr赖脯胰岛素——Pro和Lys相互换位而成地特胰岛素去掉了B30的Thr，在B29连接了酰化的十四烷酸甘精胰岛素B链末端增加2个Arg，A21位置Gly取代AspAsp门冬胰岛素(诺和锐）是Asp替代B28的Pro，使得分子间的聚合力降低Karsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.诺和诺德胰岛素类似物诺和锐－－速效胰岛素类似物地特胰岛素－－长效胰岛素类似物诺和锐30－－预混胰岛素类似物速效胰岛素类似物——门冬胰岛素（诺和锐）速效胰岛素类似物：二聚体结合不紧密氨基酸B28B29T50%人胰岛素ProLys2hour门冬胰岛素：诺和锐®AspLys1hour赖脯胰岛素LysPro1hour11单体间B链相互接触部位的变异导致快速解离29202029常规人胰岛素诺和锐迅速解离诺和锐(门冬胰岛素）达峰时间:90–150分钟达峰时间:40–60分钟毛细血管壁皮下组织诺和锐产品说明书诺和灵®R产品说明书05004003000100200500600700100150200250300350400450500550600诺和锐®高峰出现时间是在注射后50－60分钟，能够更好地控制餐后血糖快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率诺和锐和人胰岛素：药代动力学和药效学时间（分钟）时间（分钟）010015020030035045055060040030020050150250350诺和锐®餐前立即注射，灵活方便餐前立即注射提供了灵活的就餐时间，提高患者生活质量诺和锐®较人胰岛素餐后血糖增幅显著降低Homeetal.DiabeticMed2000;17:762-770Raskinetal.DiabetesCare2000;23:583-588在胰岛素泵中使用，诺和锐®结晶更少*p0.05在胰岛素泵治疗中使用诺和锐®或人胰岛素结晶情况的对比0.00.20.40.60.81.01.21.41.6泵池导管平均结晶程度评分诺和锐®n=19人胰岛素n=10**Bodeetal.DiabetesCare2001;24:69–72.第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物诺和锐®在特殊人群中的适应证美国FDA/欧盟EMEA妊娠合并糖尿病（2006年7月EMEA，2007年1月FDA）2岁以上的儿童和青少年65岁以上老年糖尿病患者（EMEA）中国SFDA2岁以上的儿童和青少年妊娠合并糖尿病（2009年6月17日）预混胰岛素类似物——诺和锐30组成预混胰岛素类似物--诺和锐®3030%精蛋白门冬胰岛素门冬胰岛素30%可溶性人胰岛素中效胰岛素(NPH)双相混悬:峰值更高、起效更快更好控制餐后血糖速效部分回落更快与中效部分叠加更少低血糖发生率更低全天时间(小时)血浆胰岛素(mU/l)25201510508:0011:0014:0017:0020:0023:002:005:008:00诺和锐30人胰岛素30R诺和锐®30比人胰岛素30R更好地模拟生理性胰岛素分泌3.长效胰岛素类似物－来得时Capillarymembrane6聚体的稳定性双6聚体的形成白蛋白的结合稀释Capillaryblood皮下组织中性澄清液PH=7.42聚体10–5M6聚体10–3M单体10–8M来得时在血液中血浆白蛋白结合长效胰岛素类似物的作用机制甘精胰岛素－理想的基础胰岛素平稳，无峰值夜间低血糖少，空腹血糖控制好作用时间24小时，每天只需注射1次血糖控制稳定，“个体间”和“个体内”变异很小澄清溶液，无需再次混匀，注射方便谢谢！