非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议.

非瓣膜病心房颤动患者应用新型口服抗凝药物中国专家建议主要内容前言分类房颤的并发症房颤的抗凝治疗前言普通人群的发生率0.77%(30-85岁)男性多于女性房颤的发生与年龄相关40-50岁：0.5%＞80岁：7.5%致死致残主要原因：血栓栓塞性并发症-脑卒中房颤分类初发AF首次发现，不论其有无症状和能否自行复律。阵发性AF持续7d，常48h，多为自限性。持续性AF持续7d，一般不能自行复律，药物复律的成功率较低，常需电复律。永久性AF复律失败或复律后24h内又复发的房颤；对于持续性房颤其持续1年。心房颤动的并发症房颤与栓塞房颤与心衰房颤与心肌缺血房颤与心动过速性心肌病房颤与栓塞卒中占80％，外周血栓栓塞占20％卒中：Framingham研究：年卒中率平均5%，50-59岁为1.5%,80-89岁为23.5%非瓣膜病房颤卒中率普通人群的2-7倍瓣膜病房颤卒中率普通人群的17倍,非瓣膜病房颤的5倍孤立性房颤：卒中率为1.3％，外周栓塞：约70%外周栓塞在下肢血管，上肢占15％肾动脉加内脏血管占15％房颤与心衰心衰与房颤存在共同的危险因素，常同时存在，互相促进，互为因果。随心功能恶化房颤的发生率增加，心功能4级患者半数存在房颤，住院的房颤患者中1/3存在心力衰竭房颤与心肌缺血房颤合并冠心病的比例不高（0.6%），但房颤可使冠心病患者缺血加重ACS患者中新发生房颤4.4-7.5%，且明显增加近期和远期死亡率房颤与心动过速性心肌病多发生在心功能障碍和室率持续增快的患者具有可逆性抗凝治疗房颤抗凝治疗：CHADS2评分房颤转复抗凝：升级（＜48h肝素化）危险分层-CHADS2评分新拓展危险因素2006ACC/AHA/ESCCHADS2积分2010ESC房颤指南CHA2DS2VASc积分慢性心衰/左心功能障碍（C）11高血压（H）11年龄75岁（A）12糖尿病（D）11卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾病（V）1年龄65-74岁（A）1性别（女性）（Sc）1最高积分69老新≥2分口服抗凝治疗抗凝药的选择CHADS2评分＜1分：ASA81-325mgCHADS2评分≥1分：ASA81-325mg或华法林CHADS2评分≥2分:华法林华法林通过减少凝血因子II、VII、IX与X的合成等环节发挥抗凝作用。只有所有依赖于维生素K的凝血因子全部被抑制后才能发挥充分的抗凝作用，因此华法林的最大疗效多于连续服药4-5天后达到，停药5-7天后其抗凝作用才完全消失。开始治疗给予1.5-3.0mg/d，使INR2.0-3.0INR值持续稳定，每4周监测1次INR即时检测技术（point-of-caretest,POCT）凝血过程华法林禁忌围手术期或外伤明显肝肾功能损害中重度高血压（血压≥160/100mmHg）凝血功能障碍伴有出血倾向活动性消化性溃疡妊娠其他出血性疾病影响INR的因素VitK、利福平、泻药、苯妥英钠、苯巴比妥、螺内酯等阿司匹林、红霉素、胺碘酮、奎尼丁、他汀类、丹参、水蛭等药物水肿、华法林耐药、甲低等肝脏疾病、心衰、甲亢等疾病降低INR升高INR因素INR增高或发生出血性并发症的处理分类需采取的措施INR3.0，但≤5.0，无出血并发症减量或停服一次INR5.0，但＜9.0，无出血并发症停华法林；肌注VitK1（1-2.5mg），6-12小时后复查INR，INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗INR9.0，无出血并发症停华法林；肌注VitK1（5mg），6-12小时后复查INR，INR＜3后重新以小剂量华法林开始治疗。若患者具有出血高危因素，可考虑输注凝血因子严重出血（无论INR水平如何）停华法林；肌注VitK1（5mg），输注凝血因子，随时监测INR，稳定后重新评估华法林治疗的必要性HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄＞65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分≥3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险新型抗凝剂TFPI(tifacogin)IdraparinuxRivaroxaban（利伐沙班）Apixaban（阿哌沙班）LY517717YM150DU-176bBetrixabanTAK42Dabigatran（达比加群酯）口服胃肠外DX-9065aOtamixabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII(thrombin)FibrinFibrinogenATAPC(drotrecoginalfa)sTM(ART-123)AdaptedfromWeitzJI.ThrombHaemost2007;5Suppl1:65-7.TTP889APC活化蛋白CAT抗凝血酶sTM可溶性血栓调节素TF组织因子TFPI组织因子途径抑制物抗凝药种类凝血酶间接抑制剂：肝素、低分子量肝素凝血酶直接抑制剂：Dabigatran（达比加群酯）、比伐卢定维生素K拮抗剂：华法林X因子抑制剂：Rivaroxaban（利伐沙班）、Apixaban（阿哌沙班）欧洲心房颤动诊治指南建议所有具有抗凝适应证的非瓣膜病房颤患者，经过评估血栓和出血风险后均应该优先选择NOAC。鉴于上述证据本建议推荐下列情况下优先使用NOAC：(1)不能或不愿接受华法林治疗的患者，包括不能或不愿监测INR。（2）未经过抗凝治疗的患者。（3）以往使用华法林出现出血或INR不稳定的患者（一）药物代谢动力学特点NOAC口服后起效快，半衰期短，每日1次或2次服药，部分通过肾脏清除，肾功能不全患者需要减量。达比加群酯是前体药，生物利用度较低，因此药物吸收或清除过程中的变化就引起血药浓度波动。NOAC与其他药物相互作用很少，但与细胞色素P4503A4和P-糖蛋白的强诱导剂和强抑制剂联合应用时禁忌或谨慎。（表1）•NOAC与凝血检测•服用NOAC无需进行常规凝血监测。但是在某些特殊情况下可能需要定量评价NOAC的抗凝作用，如急诊手术、严重出血或血栓事件、合并用药、可疑过量等。NOAC对凝血指标影响的最大程度出现在其到达血浆峰浓度时，大约在服药后2~4h。此外，应该估算不同患者NOAC的半衰期，如不同肾脏功能患者的达比加群半衰期差异很大。需要注意的是，明确服药时间与凝血指标的采血时间十分重要。(一)特异性定量指标定量评价NOAC抗凝强度的实验室指标在临床中并非常规。INR不适于监测NOAC。蝰蛇凝血时间可定量评估达比加群的活性，如蝰蛇凝血时间升高3倍提示出血风险增加。稀释的凝血酶时间与达比加群的血浆浓度呈直线相关。但是，遇到急诊手术时，还不清楚安全的稀释凝血时间界值。显色底物法抗Xa因子活性可评估利伐沙班和阿哌沙班的血浆浓度。但是，还不清楚提示出血或血栓危险升高的界值。稀释PT或调整可以定量评价因子Xa抑制剂的抗凝作用。(一)特异性定量指标对常规凝血指标的影响1．达比加群酯：活化的部分凝血酶原时间（APTT）可以定性评价达比加群的水平和活性，但不同APTT试剂的敏感性差异很大。对于服用达比加群酯150mg、2次/d的患者，峰浓度APTT大约为对照的2倍，给药后12hAPTT约为对照的1.5倍。因此，如果达比加群谷浓度时APTT超过正常上限2倍，提示出血风险增加。达比加群对PT或INR的影响很小。2.因子Xa抑制剂：不同因子Xa抑制剂对于PT和APTT的影响变异度极大，尤其是APTT，还与不同检测试剂有关。利伐沙班剂量依赖性延长PT，而阿哌沙班对PT的影响较弱。目前临床上常用的检测PT方法为比浊凝固法，其与因子Xa抑制剂血药浓度的相关性差，但若PT延长超过2倍时提示出血风险增加。NeoplastinPlus方法的检验试剂国际敏感度指数较高，与利伐沙班血浆浓度相关性更好，呈剂量依赖性。NOAC适应证和剂量推荐•荟萃分析显示，低剂量组NOAC出血发生率更低，但是预防卒中事件较高剂量组稍逊。因此，应该根据患者的特点选择恰当剂量。为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分较高（≥3分）、高龄（≥80岁）、肾功能不全[肌酐清除率（CrCl）：30~50ml/min]、合并用药等。总之，所有适合抗凝治疗的患者均可考虑给予NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际问题。在充分评估出血风险的前提下，建议CHA2DS2评分1分以上的患者均可选择NOAC。•存在药物过敏史、严重肾功能异常或肝功能异常、合用具有明显相互作用的药物、活动性出血的患者均为NOAC的禁忌证。NOAC适应证和剂量推荐•（二）剂量推荐•1．达比加群酯：达比加群酯150mg，2次/d适用于出血危险低的患者。达比加群酯110mg，2次/d适用于出血风险较高的患者，如：HAS-BLED评分≥3分、年龄≥75岁、中度肾功能不全（CrCl30~50ml/min）；联用相互作用的药物等（表2）。•2．利伐沙班：建议多数患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可选择利伐沙班15mg、1次/d：高龄、HAS-BLED评分≥3分、Crcl30~49ml/min的患者；对Ccrl15~29ml/min患者，抗凝治疗应慎重，如需要可给予15mg,1次/d。ROCKET-AF研究利伐沙班剂量为20mg，但是，日本批准的利伐沙班级联为15mg，中国台湾批准剂量为15~20mg。•3.阿哌沙班：阿哌沙班推荐剂量是5mg，2次/d，满足以下情况中任意2项的患者，推荐使用阿哌沙班2.5mg，2次/d：年龄≥80岁；体重≤60kg；血清肌酐≥132.6μmol/L。新型口服抗凝治疗的长期管理尽管NOAC与华法林比较有优势，但是对长期服药患者仍然需要进行规范的管理，否则难以保证最佳的长期临床效果。与华法林比较，NOAC半衰期短，漏服后抗凝作用很快会消失，因此保证长期治疗的依从性至关重要。新型口服抗凝治疗的长期管理•随访：所有患者应该至少每3个月进行1次专门的随访，由有经验的医生或在专业门诊进行。每次随访应该收集下列重要信息：（1）服药依从性，最好能检查患者带回的药物包装。（2）合并用药情况，包括处方、非处方药以及中药。（3）血栓栓塞并发症，包括中枢神经系统、外周血管及肺循环。（4）询问不良反应，任何可能的不良反应，重点是出血。（5）询问出血事件，发生轻微出血的患者不要轻易停药或减量，如较为频繁或影响患者的生活质量，需要个体化处理。（6）实验室检测：每年检测1次血红蛋白及肝、肾功能。每1~3个月检测1次尿便潜血。•随访周期需要根患者服用NOAC的种类、出血风险及肾功能情况确定，如服用达比加群酯的老年患者可能需要更加严密的监测肾功能。如患者CrCl30~60ml/min应该每6个月监测1次，CrCl15~30ml/min的患者每3个月监测1次。发生任何可能影响患者肝脏和肾脏功能的情况时，随时监测。不同口服抗凝药物的转换•不同抗凝药物转换过程中需要注意保证抗凝不中断的前提下，尽量减少出血风险。•6.1从华法林转换为NOAC：停用华法林后监测INR，当INR2.0时，立即起用NOAC。•6.2NOAC转换为华法林：从NOAC转换为华法林时，两者合用直至INR达到目标范围，需注意：合用期间监测INR的时间应该在下一次NOAC给药之前；NOAC停用24小时后监测INR值来确保华法林达到目标强度；换药后1个月内密切监测以确保INR稳定(至少3次INR在2~3)。•服用达比加群酯的患者，因其主要通过肾脏代谢，应该根据肾功能评估给药时间，CrCl≥50ml/min的患者，给予华法林3d后停用达比加群酯；CrCl30~50ml/min的患者，给予华法林2天后停用达比加群酯；CrCl15~30ml/min的患则会，给予华法林1d后停用达比加群酯。不同口服抗凝药物的转换•6.3NOAC之间转换：NOAC从一种转换为另外一种时，在下次服药的时间，即可开始服用新NOAC，注意肾功能不全患者可能需要延迟给药。•6.4NOAC与肝素之间的转换：从注射