非酒精性脂肪肝指南

培训时间：培训地点：主讲人:主持人：参加人员：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulinresistance,IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic南通市中医院心血管内科倪卫兵simplefattyliver,NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAFLD的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[4-9]，按照循证医学的原则，对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11]文中以括号内罗马数字表示，见表1。表1推荐意见的证据分级证据等级定义Ⅰ随机对照试验Ⅱ-1非随机对照试验Ⅱ-2分组或病例对照分析研究Ⅱ-3多时间系列，明显非对照试验Ⅲ专家、权威的意见和经验，流行病学描述本《指南》只是帮助医师对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。一、流行病学NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1-2，12]。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25％、肝硬化为2%～8％，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1-2，12-13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[3]。NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式，IR、代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）[3，12-13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3，12，14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，体质量指数（bodymassindex,BMI）和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见[3，12-13]。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝[3，12-13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪变主要与IR和代谢紊乱有关；NAFLD是血清HBVDNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3-4，16]。二、自然转归NAFLD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查（简称肝活检）组织学类型。NAFL进展很慢，随访10～20年肝硬化发生率低（0.6%～3%），而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1-2]。年龄50岁、肥胖（特别是内脏性肥胖）、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1-2，9，17]。在NAFLD漫长病程中，NASH为NAFL发生肝硬化的必经阶段[1-2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比，NASH患者肝纤维化进展相对缓慢，失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1-2,13,17]。对于IR个体，NAFL是发生NASH和肝硬化的前提条件；脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降，NAFL作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外，在其他慢性肝病患者中，并存的NAFL及其基础疾病可促进肝硬化和肝细胞癌的发生，并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗应答[1-2，9，13-14]。为数不多的前瞻性队列研究发现，NAFLD患者[包括不明原因血清ALT和γ-谷氨酰转肽酶（GGT）增高者]预期寿命缩短，死因主要为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化[1-2,9]。NAFL患者全因死亡率并不显著低于NASH，但后者肝病病死率较对照人群显著增加[1-2，9]。NAFLD（包括NAFL）与代谢综合征互为因果，NAFLD可能比BMI所反映的总体肥胖和腰围所提示的内脏性肥胖更能预测危险因素聚集[3，13，18-19]。即使是体质量正常的NAFLD患者，随访6～15年代谢综合征、2型糖尿病和冠心病发病率仍显著增高[2-3，9，13，18-19]。三、诊断策略推荐1诊断标准1.临床诊断：明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件[3-5,9-10]：（1）无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周（女性70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病；（3）肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释[4]；和（或）（2）有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续增高半年以上[4-5，9]。减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断[4-5，9]。2.病理学诊断：NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变，伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化[4-5,9]。与成人不同，儿童NASH汇管区病变（炎症和纤维化）通常较小叶内严重[20]。推荐NAFLD的病理学诊断和临床疗效评估参照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南，常规进行NAFLD活动度积分（NAFLDactivityscore,NAS）和肝纤维化分期[4]。NAS积分（0～8分）：（1）肝细胞脂肪变：0分（5%）；1分（5%～33%）；2分（34%～66%）；3分（66%）。（2）小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：0分，无；1分（2个）；2分（2～4个）；3分（4个）。（3）肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS3分可排除NASH，NAS4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变33%者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变[10]。肝纤维化分期（0～4）：0：无纤维化；1a：肝腺泡3区轻度窦周纤维化；1b：肝腺泡3区中度窦周纤维化；1c：仅有门脉周围纤维化；2：腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化；3：桥接纤维化；4：高度可疑或确诊肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化（因为肝脂肪变和炎症随着肝纤维化进展而减轻）。不要轻易将没有脂肪性肝炎组织学特征的隐源性肝硬化归因于NAFLD，必须寻找有无其他可能导致肝硬化的原因[4]。3.影像学诊断：规定具备以下3项腹部超声表现中的两项者为弥漫性脂肪肝[4]：（1）肝脏近场回声弥漫性增强（“明亮肝”），回声强于肾脏；（2）肝内管道结构显示不清；（3）肝脏远场回声逐渐衰减。CT诊断脂肪肝的依据为肝脏密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于1.0。其中，肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者为轻度，≤0.7但大于0.5者为中度，≤0.5者为重度脂肪肝[10]。4.代谢综合征的诊断：推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准，符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征[4，21]：（1）肥胖症：腰围90cm(男性)，80cm(女性)，和（或）BMI25kg/m2。（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG≥1.7mmol/L，或已诊断为高TG血症。（3）高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C）降低：HDL-C1.03mmol/L(男性)，1.29mmol/L(女性)。（4）血压增高：动脉血压≥130/85mmHg（1mmHg＝0.133kPa）或已诊断为高血压病。（5）空腹血糖（fastingplasmaglucose,FPG）增高：FPG≥5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病。推荐2排除标准1.在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前，需除外酒精性肝病（ALD）、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病；除外药物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等）、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综合征、β脂蛋白缺乏血症以及一些与IR相关的综合征（脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征）等可导致脂肪肝的特殊情况[4-10，16]。2.在将血清转氨酶和（或）GGT增高归结于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏症等其他类型的肝病；除外肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病，以及正在服用或近期内曾经服用可导致肝脏酶谱升高的中西药物者[4-10]。3.于无过量饮酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴[14-16]。对于血清转氨酶持续异常的HBsAg阳性患者，若其血清HBV-DNA载量低于104拷贝/ml且存在代谢危险因素，则转氨酶异常更有可能是由NAFLD所致[4，15-16]。4.每周饮用乙醇介于少量（男性140g/周，女性70g/周）和过量（男性280g/周，女性140g/周）之间的患者，其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定，处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能[4,16]。同样，对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和（或）酒精滥用者，需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及ALD与NAFLD并存的可能[16]。推荐3病情评估1.对于存在代谢危险因素（内脏性肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱、高血压病、代谢综合征，以及近期体质量增加或急剧下降）的患者，除需评估心、脑、肾等器官有无损伤外，建议常规检测肝功能和做上腹部超声检查[4-10，13，22-23]。2.对于无症状性肝肿大、血清肝脏酶谱异常和（或）影像学检查提示弥漫性脂肪肝的患者，建议进一步询问病史并做相关检查，明确有无其他损伤肝脏因素、是否存在NAFLD并寻找潜在的代谢因素[4-10，17，22-23]。除详细采集包括近期体质量和腰围变化、饮酒史、药物与肝脏毒性物质接触史以及糖尿病和冠心病家族史外，常规检查项目包括：（1）人体学指标（身高、体质量、腰围）和动脉血压；（2）全血细胞计数；（3）血清酶学指标，例如ALT、AST、GGT和碱性磷酸酶；（4）HBsAg（阳性者检测HBVDNA）、抗-HCV（阳性者检测HCVRNA）、抗核抗体；（5）包括TG、HDL-C、低密度脂蛋白-胆固醇的血脂谱；（6）FPG和糖化血红蛋白，如果FPG≥5.6mmol/L且无糖尿病史者则做口服75g葡萄糖耐量试验（oralglucosetolerancetest,OGTT）。3.对于临床诊断的NAFLD患者，可供选择的参考指标包括[4-10，17，22-23]：（1）根据FPG和胰岛素计算稳态模型评估IR指数（homeostaticmodelassessment,HOMA-IR），根据OGTT判断餐后血糖调节能力和胰岛素敏感性；（2）全血粘度、超敏C-反应蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等检测代谢综合征有关组分；（3）血清总胆红素、白蛋白以及凝血酶原时间反映肝脏功能贮备，