风湿病的药物治疗

风湿免疫病西医用药简介与激素等西药的副作用风湿免疫病西医用药简介与激素等西药的副作用A:慢作用抗风湿药（改变病情药）及免疫抑制剂：改变病情药具有阻止病情发展的一类药称为改变病情药。根据这些药物起效均较慢这一特点，将此类药称为慢作用药。这组药效果取决于很多因素，如开始治疗的早晚、用药的剂量和时间、病人的不同亚型(遗传型别、预后指标、严重程度的不同)、个体的耐受性(含药物的副作用)等。这组药不同于NSAIDs，他们都作用于结缔组织病的某个或某些免疫病理环节因此它们都不是单纯对症药，而可能对改变(减慢或减弱)疾病的进程有一定有益的影响，故称之为DMARDs（diseasemodifyingantirheumaticdrugs）亦无不可。这组药应用的一般原则如下:①为取得良好效果，只要有指征宜尽量早用。如类风湿关节炎、狼疮肾炎一经诊断确立即当立刻使用。②本组药都具有一定毒性或副作用，如肝肾损害，骨髓抑制等。③对很多结缔组织病而言，这些药都需要长期使用。④如何长期使用是一门艺术，即使其使用的效果利大于弊，收到更好的起效。⑤本组药中的任何一种药不是对每一例患者都有效，总有一部分患者或因无效、或因副作用而停药，在此情况下只能换本组内的另一种药，或在原用药基础上加用另一组药，即联合疗法。⑥本组药中最先选用哪一种，取决于患者病情的轻重，病期的早晚，过去用药情况，当地药物的供应情况，以及患者经济负担能力等。1:环孢素A环孢素A（cyclosporinA,CsA）原用于抑制器官移植中的排异反应。近年来在治疗自身免疫性疾病中应用日益增多。作用机制：①阻抑CD4及CD8淋巴细胞内IL-2住处从而抑制IL-2基因转录和表达，使T细胞与巨噬细胞相互作用后产生的IL-2减少，并使T细胞失去对IL-2的反应性。抑制g-干扰素及IL-4的产生。②抑制CD40L基因的表达。CD40L是活化T淋巴细胞表达的一种膜糖蛋白，是B细胞受体CD40和配体（ligand），故与B细胞活化有关。CD40信息；转录主要可使免疫球蛋白质、IgM转为IgG及IgA。临床应用：由于CsA和毒性副作用，主要用于肾功能好、重症进行性的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮及其他自身免疫病患者。不良反应：①肾毒性出现于10%-40%的患者，随剂量的增大，肾小球滤过率下降，血肌酐上升。②高血压是另一个常见的不良反应，发生率为33%，必要时加用降压药控制血压。③其他不充反应如胃肠道反应，肝毒性，骨髓抑制，易于感染，久用后出现多毛、牙龈增生等。2:硫唑嘌呤硫唑嘌呤商品名依木兰，是一种经典的免疫抑制剂,用于风湿性疾病治疗已有30余年的历史。作用机制：硫唑嘌吟系嘌呤类似物，抑制腺嘌呤和鸟嘌呤的合成，进而抑制DNA合成,疏唑嘌呤的抗风湿作用机制仍未阐明，可能与其免疫抑制作用有关，它能直接作用于B细袍并抑制其功能，同时耗竭T细胞，能减少狼疮病人的免疫复合物在肾脏沉积。在用硫唑嘌呤治疗的风湿病患者中可见淋巴细胞绝对数降低,而B细胞与T细胞化较恒定；此外，硫嘌呤在免疫反应的后期可阻止淋巴细胞释放巨噬细胞刺激因子而抑制局部组织的炎症反应,故硫唑嘌呤也具有抗炎活性。临床应用：硫唑嘌呤用于多种风湿性疾病的治疗包括类风湿关节炎、系统性环死性血管炎、韦格纳肉芽肿、多发性肌炎、皮肌炎和系统性红斑狼疮等。一般用量口服每日2-2.5m//kg体重。对系统性红斑狼疮,,肾上腺皮质激素控制病情后加用硫唑嘌呤每日50~100mg口服，比单用肾上腺皮质激素效果更好。对类风湿关节炎虽然副作用比金及青霉胺为少，但疗效不如此两药。对多发性肌炎、皮肌炎、韦格纳肉芽肿、结节性多动脉炎以及其他血管炎性疾病等的意义在于减少肾上腺皮质激素的用量和副作用。不良反应：最常见的副作用包括血液系统反应，如贫血、白细胞减少、血小板减少等；恶心、呕吐等胃肠道症状。偶见中毒性肝炎、胰腺炎。以及对生殖系统的抑制。另外，长期应用硫唑嘌呤亦有患者发生肿瘤机会增加的报告。3:环磷酰胺环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）是一种烷化剂，1958年首次人工合成，主要用于肿瘤免疫，对多种肿瘤有明显的抑制作用，近年来因证实它有免疫抑制作用而用于多种自身免疫性疾病的治疗，已取得明显疗效。作用机制：CTX为细胞周期非特异性细胞毒药物，但对G2期作用更为强烈，主要的免疫抑制机制为：①使T及B淋巴细胞绝对数目减少，早期对B淋巴细胞更明显；②明显抑制淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转达化。对有丝分裂素刺激后的抑制不如对特异性抗原；③抑制对新抗原有抗体反应及皮肤迟缓变态反应；④降低升高的免疫球蛋白水平，长期使用（几年）后有可能出现低丙球蛋白血症；⑤试管内选择性抑制B淋巴细胞功能，减少某些B淋巴细胞自发生免疫球蛋白，和抑制一般的有丝分裂原受刺激后的免疫球蛋白产生。临床应用：主要用于系统性红斑狼疮，尤其有肾、脑受累者更立即使用，而不要只想调整激素用量（需要时可与激素冲击疗法并用）。对不同系统性坏死性血管炎、皮肌炎及多发性肌炎、硬皮病，都有很强指征，即或临床缓解后也宜长时间维持用药。不良反应：环磷酰胺的主要不良反应是骨髓抑制，可引起白细胞和血小板减少，发生率分别为6%-32%，1%-4%，均与剂量相关，停药后可以恢复。其他常见的副作用为脱发，性器官抑制（精子减少，月经不调、闭经）。5%-30%用药后发生带状疱疹。4:甲氨蝶呤MTX最早用于抗肿瘤，现已广泛用于自身免疫病的治疗。作用机制：①轻度减少IgM类风湿因子；②抑制中性粒细胞趋化；③试管内抑制T及B细胞的克隆增长；④抑制内皮细胞增殖；⑤类风湿关节炎患者MTX治疗后；滑膜活检示对胶原酶信息RNA基因表达减低；⑥减少滑液中的白细胞数、多形核粒细胞百分比及白介素-lb浓度，反映白细胞移行至炎症滑膜减少；⑦类风湿关节炎患者周围血中单个核细胞经小量MTX处理后，与未处理前相比IL-l受体拮抗物及可溶性TNF受体增加，IL-lra/IL-lb比值增加，IL-8产生受抑制；⑧最新的研究报告MTX能增加细胞中释放的腺苷，而腺苷有多种作用，如抑制中性粒细胞粘附于结缔组织细胞，并减少其产生氧自由基；减少淋巴细胞增殖能力、增加抑制细胞功能；减少巨噬/单核细胞分泌TNF及产生过氧化物；保护内皮细胞免遭活化中性粒细胞的破坏；减少炎症区中性粒细胞聚集；选择性减低胶原基因表达。由此可知MTX不只有免疫抑制作用，也有抗炎作用。临床应用：甲氨蝶呤可作为多种风湿性疾病的治疗药物。一般在肾上腺皮质激素或其他抗风湿药效果不佳后加用,也可与激素联合使用而减少肾上腺皮质激素的用量和副作用。主要用于类风湿关节炎、多发性肌炎、皮肌炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、赖特综合征等的治疗。不良反应：①肝脏损害主要表现为肝酶升高，在用药3个月后发生率为8%一38%，偶见肝纤维化病例。故慢性肝病病人应用本药时应密切随访肝功能；②约15%病人出现口腔炎、胃炎、腹泻等胃肠道反应；③骨髓抑制：表现为单系统或多系统抑制，红系巨幼变的可能性较低。5:柳氮磺胺吡啶1980年McConkey报道了74例类风湿关节炎病人采用SASP治疗取得了令人鼓舞的结果。之后很多临床观察均证实了SASP的效果。英国用以治疗类风湿关节炎很普遍，在美国虽然食品药物管理局尚未正式予以批准，但MTX与本药联合治疗类风湿关节炎的研究日益增多。作用机制：SASP的抗风湿作用机制尚不很清楚,可能是通过磺胺吡啶抑制肠道中的某些抗原性物质来达到，如它对强直性脊柱炎和类风湿关节炎的疗效。在服用本药12周后患者循环中的活化淋巴细胞下降,IgM及IgGRF滴度水平亦下降。在体外试验观察到淋巴细胞对各种刺激原的反应在本药的作用下明显下降,因此认为本药有改变免疫过程的性能。其抗炎作用也可能是通过其水杨酸成分,清除氧自由基,抑制前列腺素、白三烯的合成。还有可能与MTX一样促进细胞中抗炎分子腺苷的积累。临床应用：SASP作为抗风湿药是目前治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎及其他血清阴性脊柱关节病的最常用药物，可用于幼年型慢性关节炎。有报道认为它能延缓骨质破坏，比氯喹疗效更好。不良反应：本药的不良反应最初皆由治疗溃疡性结肠炎观察获得。类风湿关节炎虽用药剂量相对小些，但情况相似，副作用一般可分为两大类。一类是可以预期的，与剂量有关的如恶心、头痛、呕吐、乏力、溶血性贫血、正铁血红蛋白尿的等。另一类为变态反应性、不可预期的，如皮疹、再生障碍性贫血,自身免疫性溶血等。这些不可预期的副作用多发生于用药后早期。用药后最初几周的密切监护、追随检查很为重要。6:爱若华来氟米特（Leflunomide，爱若华）是美国FDA于1998年批准用于类风湿关节炎治疗的一种新型免疫抑制剂，1999年开始在国内应用。来氟米特通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶以减少嘧啶的形成，致使DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞活化及由此而致的免疫反应。该药主要抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞及血小板的影响较小。来氟米特主要作用于细胞分裂的早G1期，而甲氨喋呤则在晚G1期起效。因此，二者有协同治疗作用，并已在类风湿关节炎的治疗中得到证明。国内外已对上千例类风湿关节炎患者进行了多中心随机双盲对照临床研究，结果证明，该药在用药1年内减缓骨侵蚀及关节的保护作用优于柳氮磺胺吡啶及甲氨喋呤。但长期的治疗效果尚待进一步的观察。来氟米特可通过抑制破骨细胞的作用而减少类风湿关节炎的骨吸收。临床研究发现，一般在应用来氟米特后6-12个月可使患者的骨吸收率恢复至正常。来氟米特的副作用主要有乏力、上腹不适、恶心、头晕、皮肤搔痒、皮疹、脱发及可逆性肝酶升高。与环磷酰胺、环孢菌素A等免疫抑制剂相比，来氟米特的副作用较少。且严重不良反应少，一般不出现肺间质纤维化。患者对来氟米特的耐受性低于柳氮磺胺吡啶，与甲氨喋呤相似。最近，有人将来氟米特用于系统性红斑狼疮病人的治疗，结果发现，多数（8/11）患者的临床症状得到改善。但是，本研究病例较少，来氟米特对系统性红斑狼疮的治疗作用尚需进一步临床试验的评价。7:骁悉骁悉（Mycophenolatemofetil,霉酚酸酯，吗替麦考酚酯）是一种新型的免疫抑制剂，其活性成份为次黄嘌呤5'磷酸脱氢酶抑制剂-霉酚酸。后者则是三磷酸鸟苷（GTP）合成的限速酶。由于激活的T、B淋巴细胞的增殖高度依赖于嘌呤的合成途径，而其它细胞则可通过替代途径增殖。因此，霉酚酸酯可选择性抑制淋巴细胞的增殖。除此之外，骁悉尚可抑制新血管的形成、抗体的产生及淋巴细胞表面糖蛋白分子（如粘附因子）的表达。骁悉对系统性红斑狼疮的治疗效果主要表现在以下3方面：（1）改善系统性红斑狼疮患者的全身表现，如发热、关节炎等；（2）抑制狼疮性肾炎的进展。临床研究发现，骁悉2g/d联合强的松可使81%的狼疮肾炎缓解，与环磷酰胺2-5mg/kg/d联合强的松的效果相仿。然而，闭经及白细胞减少等不良反应仅见于环磷酰胺组，而未在骁悉治疗组出现。在激素及常规环磷酰胺无效的红斑性狼疮肾炎的治疗中，骁悉联合激素的治疗效果远优于甲基强的松龙联合环磷酰胺冲击的治疗效果。同时SLAM活动指数明显下降，并可降低血肌酐水平。一般认为骁悉对控制狼疮肾炎的效果优于环磷酰胺，且有逆转肾血管病变的作用。另有研究发现，骁悉对膜性肾病有效，并有助于减少激素的用量。（3）抑制系统性红斑狼疮的T细胞、B细胞增殖及异常免疫反应。已经证明，骁悉可显著减少系统性红斑狼疮肾炎者肾组织内淋巴细胞（如CD68）的浸润、IC沉积，减低ANA、dsDNA抗体、ANCA、SIL-2r、TNFa的滴度，并可使C3及C4水平升高。骁悉对IgA肾病的治疗作用优于强的松，骁悉治疗可使患者的蛋白尿减少、血脂减低及血浆白蛋白升高，其改变程度优于强的松治疗的患者。临床观察发现，骁悉的不良反应主要有恶心、消化不良、感染、白细胞减少及转氨酶增高等，但比较少见，发生率远低于环磷酰胺。8:羟氯喹作用机制：氯喹(羟氯喹可能也相似)的药理作用尚不十分清楚。有人认为氯喹可通过细胞膜进入细胞浆小泡中浓缩，使小泡中pH轻度增高，此情况在巨噬细胞及其他抗原呈递细胞中出现，影响自身抗原加工及自身抗原多肽与Ⅱ型主要组织相容性