针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展---丁健

中国新药杂志社中国科技发展基金会药学发展基金委员会2005年中国创新药物发展高峰论坛针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展林莉萍丁健*（中国科学院上海药物研究所，新药研究国家重点实验室肿瘤药理组，上海201203）[摘要]随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，针对分子靶点的抗肿瘤药物研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。本文综述了近年来针对分子靶点的处于临床应用和临床研究的抗肿瘤新药的研究进展。[关键词]Topo异构酶；酪氨酸激酶；新生血管生成抑制；mTORCurrentstatusofresearchandDevelopmentaboutmoleculartargetsforanti-tumordrugsLinLi-pingDingjian(DivisionofAnti-TumorPharmacology,StateKeyLaboratoryofDrugResearch,ShanghaiInstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofSciences,Shanghai,201203)[Abstract]Alongwithdevelopmentofmolecularpharmacologyandtumorpharmacology,recentresearchesandnewapproachesaboutmoleculartargetsforanti-tumordrugswerereviewedandanalysedinthismanuscript,includingnewagentsandcandidatesinclinicaltrialoftopoisomeraseinhibitor,proteintyrosinekinaseinhibitor,tumorangiogenesisinhibitor,PI3K-AKT-mTORinhibitorandcyclin-dependentkinaseinhibitors.[Keywords]Topoisomerase；proteintyrosinekinase；anti-angiogensis；PI3K-AKT-mTOR；Cyclin-dependentKinase.癌症极大威胁人类健康,抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。针对Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制剂Gleevec成功地用于慢性髓样白血病的治疗，给抗肿瘤药物的研发理念带来了重大转变：抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于：传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死悠关的共有组分，致使其选择性低、毒性大。相反，多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异，这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞，不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性，而且可望实现临床大夫梦寐以求的个体化治疗，使治疗效益最大化。也正是面对这种诱人的前景，世界上各大医药研发机构近年对此投入了巨大的人力、物力与财力。近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。本文就目前针对分子靶点的刚上市或正在进行各期临床研究的抗肿瘤新药研究做一综述。1.DNA拓扑异构酶抑制剂人类遗传物质——DAN具有稳定、多样和能够自我复制的特点。DNA的双螺旋结构和半保留复制保证了DNA在进行准确复制时，将遗传物质正确地传给下一代，同时保持核酸链的严整性。但是DNA的双螺旋结构也为DNA的复制、转录、染色体的组织等各种代谢过程带来不便。DNA拓扑异构酶（Topoisomerase,简称TOPO酶）通过在DNA的核糖-磷酸主链上产生移过性的断裂而改变DNA的拓扑结构,在这个过程中为了保持DNA的严整性，TOPO酶的酪氨酸残基与新产生的DNA末端通过转酯反应形成共价键；当另一DNA链从缺口处穿过后，再通过逆向的转酯反应，恢复中国新药杂志社中国科技发展基金会药学发展基金委员会2005年中国创新药物发展高峰论坛针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展DNA的完整。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其TOPO酶的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制TOPO酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。TOPO酶已成为一个公认的抗癌药物的作用靶点[1]。1.1.DNA拓扑异构酶Ⅰ(简称拓扑酶Ⅰ，TopoI)抑制剂[2]TopoI抑制剂在1985年后，由于喜树碱类药作用机制的阐明，引起了许多学者和临床医师的极大兴趣，其新的同型物鲁比特康(Rubitecan，又名Orathecin)由美国FDA批准后已用于胰腺癌的治疗，获得了明显的疗效。其他正在进行临床试验的有9-氨基喜树碱（9-AC）、高喜树碱(HMPT)等。国内临床广泛应用的有HCPT(10-Hydroxycamptothecin羟基喜树碱)。1.1.1鲁比特康Rubitecan（又名Orathecin）Rubitecan(9NC)是9-硝基喜树碱，化学名为4(S)乙基-4羟基-9硝基-1H-吡喃并〔3，4;6，7〕氮茚并〔1，2-6〕喹啉-3，14〔4H，12H〕-二酮，又名Orathecin[1]。它易溶于水，是喜树碱半合成的衍生物，在1984年由日本Yakult公司合成，后转让给美国SuperGen公司继续研究，在二十世纪90年代进入临床试验，通过1000例以上晚期胰腺癌患者的试验治疗，以每天口服1.5mg/m2连用5天的方案治疗，检测血清CA19-9，以CT测定肿瘤体积及比较症状变化，生活质量，疼痛改变等综合评价，有31.7%的病人获得疗效，中数生存期为18.6月，病情稳定者在30%以上，平均存活期为9.7月。为此，2004年11月由FDA批准其口服胶囊作为化疗失败胰腺癌的治疗用药[2]。其副反应主要为骨髓抑制，膀胱炎，减量用药或停药可好转或恢复；对胃肠道的副反应较少，延缓性腹泻率为4.9%；对心、肺、肾及神经系统未见毒性反应；积蓄作用不明显。1.1.29-氨基喜树碱(9-Aminocamptothecin,9-AC，NSC#603071)9氨基喜树碱(9-Aminocamptothecin,9-AC)是一种水溶性的喜树碱衍生物，由于临床前研究显示其具有广泛的体内外抗肿瘤活性，目前正在进行临床II期研究。I期临床结果显示，12例病人接受了31个周期的治疗，重复腹腔给药的耐受性良好，有2例在用最大剂量时出现白细胞下降，在9mg/m2时无明显毒性，毒性发生时血浆药物浓度为47～81ng/ml[4]。II期临床试验正在多个中心展开，治疗剂量为600μg/m2/day，连续静脉点滴5天。对卵巢癌、腹膜癌、非小细胞肺癌的最后评价仍在继续中[3]。主要副作用有骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发等。1.1.3羟基喜树碱(10-HydroxycamptothecinHCPT)中国科学院上海药物研究所在六十年代末期，收集了大量的喜树原料，包括树皮、树枝、树叶及果等部位，化学人员从中提取了多种成分，最后发现在喜树10多种生物碱中10-羟基喜树碱(HCPT)的抗癌活性最高而毒副反应少。在完成临床前的多项药理和毒性试验后[5]，与有关专家及协作单位共同努力，克服了种种困难，使HCPT推荐临床试用。全国有数十家医院参加了此项协作研究，完成了400多例的临床观察，大量资料说明羟基喜树碱(HCPT)的抗癌作用明显，对胃癌、肝癌、头颈部肿瘤、膀胱癌、慢粒、肺癌、卵巢癌等的疗效较好，其泌尿道的副反应也轻微[6]。于1977年通过鉴定并批准正式生产。近年来，HCPT在临床上进一步扩大应用，主要用于治疗消化道肿瘤，非小细胞肺癌、支气管肺癌、膀胱癌等。近2～3年在国内多种临床刊物上发表了许多HCPT临床应用的报告，介绍HCPT对多种癌症患者有明显的疗效，与不同抗癌药合并治疗能增加缓解率和延长生存期。最近HCPT冻干粉针剂亦投入生产，药品纯度提升到95%以上，质量控制标准也大大提高，贮藏保存及使用增加了新的优点，给广大肿瘤病人的治疗发挥了良好作用。HCPT毒性主要为骨髓轻度抑制，白细胞下降和血小板下降；消化道系统表现为恶心、呕吐、经对症处理可缓解；部分病脱发；对肝、肾功能无显著性影响。1.2.DNA拓扑异构酶II(简称拓扑酶II，TopoII)抑制剂由于对TOPOII结构和功能的研究逐渐深入，并且以TOPOII为作用靶点的化合物之结构和作用方式各异，因而对TOPOII抑制剂的研究成为经久不衰的热点之一。经典的TopoII抑制剂，如阿霉素、表阿霉素、VP16已经广泛用于临床，目前大约仍有数十种化合物分别进入I-III中国新药杂志社中国科技发展基金会药学发展基金委员会2005年中国创新药物发展高峰论坛针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展期临床实验，另外还有多项基于已知TOPOII抑制剂的联合用药临床实验正在进行中。1.2.1.沙尔威辛（salvicine，SAL）沙尔威辛是中国科学院上海药物研究所从药用植物红根草中提取分离，再经修饰优化而得到的一个全新结构的二萜醌类化合物[7]，体外实验表明，SAL对包括肺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、结肠癌和宫颈癌在内的人实体瘤细胞的增殖生长具有显著的抑制作用，且对胃癌、肺癌细胞显示有相对的选择性，其活性明显高于同是植物来源的阳性对照药长春新碱（Vincristine,VCR）和鬼臼乙叉甙（VP-16）[8]。体内实验显示SAL对小鼠S-180肉瘤和Lewis肺癌，以及人肺癌A-549和LAX-83，人胃癌SGC-7901、MKN-28和MKN-45，人肝癌SMMC-7721，人骨肉瘤OS-1等裸小鼠移植瘤有明显的生长抑制作用，其中对人肺癌和胃癌移植瘤的抑制活性最强[9]。此外，SAL呈现良好的抗耐药作用[10]。抗肿瘤机制研究发现SAL是一种新的非DNA嵌入型拓扑异构酶II(TOPOII)抑制剂[11]；DNA损伤与SAL导致的肿瘤细胞增殖生长抑制高度相关[12、13]；SAL可下调mdr1基因表达。mdr1基因及其表达产物P-gp的过度表达是导致肿瘤多药耐药的重要机制之一；转录因子c-Jun的激活与SAL下调mdr1基因表达和直接杀伤多药耐药细胞紧密相关[14]。Sal作为我国第一个具有自主知识产权的抗肿瘤新药目前正在进行临床I期试验。1.2.2.Razoxane（ICRF-159）Razoxane(ICRF-159)属双哌嗪二酮丙烷，是EDTA鳌合物，早期的研究显示其具有抗肿瘤新生血管作用，但其机制尚不明。最近的研究发现它是一个不可切割DNA-TOPOII复合物的TOPOII催化抑制剂。临床前研究表明Razoxane可以抑制小鼠Lewis肺癌、皮肤鳞癌的转移以及增强肿瘤放射治疗的敏感性。初期的临床I、II期试验显示其对急性白血病、肺癌、乳腺癌、以及直肠癌具有中等程度的抑制作用。与放疗联合用药发现Razoxane可以抗直肠癌的肝转移，并对不可手术治疗的直肠癌、膀胱癌、肺癌、软组织及骨肉瘤、中枢神经系统肿瘤如恶性胶质瘤、星型胶质瘤等都有抑制作用。最近的临床II期试验发现，它对一般化疗药物不敏感的肾细胞癌也具有生长抑制作用[15]。目前，正在进行Razoxane与其他化疗药物联合用药和与放疗联合用药的临床试验。1.2.3.S16020-2S16020-2[16]是一种新的含9-OH的橄榄色脂素衍生物,由法国Servier制药公司研制。S16020-2能够捕获TOPOII-DNA可切割复合物，促进TOPOII介导的DNA断裂，表明TO