骨髓增生异常综合征-王英慧教学

骨髓增生异常综合征(MyelodysplasticSyndrome,MDS)黑龙江省医院血液科第八章骨髓增生异常综合征定义病因及发病机制分型△临床表现※实验室检查诊断及鉴别诊断※治疗原则骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血、高风险向急性白血病转化为特征的难治性血细胞质、量异常的异质性疾病。好发于老年人。一、概念二、病因和发病机制（一）病因原发性：病因不明继发性：烷化剂、放射线、有机毒物等密切接触。（二）发病机制造血干细胞的异常引起克隆病态造血和无效造血骨髓造血微环境的改变（造血生长因子相对不足，抑制因子增加等)抑癌基因P53和P15INK4b失活（P15INK4b是细胞周期依赖性蛋白激酶的抑制剂，38%-50%MDS患者出现P15INK4b的5′CpG岛高甲基化可能与MDS增殖相关,为去甲基化治疗的基础）血管新生亦有一定作用三、分型△（一）FAB协作组分型1.难治性贫血(RefractoryAnemia，RA)2.环形铁粒幼细胞性难治性贫血(RAwithringsideroblasts，RAS)3.难治性贫血伴原始细胞增多(RAwithexcessofblasts，RAEB)4.难治性贫血伴原始细胞增多转变型(RAEBintransformation，RAEB-T)5.慢性粒-单细胞白血病(chronicmyelomonocyticleukemia，CMML)（二）FAB分型标准原始细胞(%)骨髓外周血Auer亚型骨髓外周血环铁粒%*单核细胞(109/L)小体RA5115不定(-)RAS5115不定(-)RAEB5~201~5不定1X(-)RAEBT20~305不定不定(+)#CMML5~201~5不定1X(-)*占红系细胞的%；#见到Auer小体，无其他条件也可诊断RAEB-T难治性贫血（RA）难治性贫血伴环状铁粒幼细胞（RARS）难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）难治性血细胞减少伴多系发育异常和环状铁粒幼细胞（RCMD-RS）难治性贫血伴原始细胞增多-1（RAEB-1）难治性贫血伴原始细胞增多-2（RAEB-2）MDS，不能分类（MDS-U）MDS伴单纯del(5q)（三）WHO分类（四）WHO分类与FAB分类的主要不同点*删除了RAEBT型*完善了RA和RAS的定义*新增了RCMD亚型*将RAEB分为RAEB-1和RAEB-2两个亚型*将5q-综合征确定为一个独特、狭义的病种*新建立MDS/MPD群四、临床表现※症状：贫血表现出血倾向发热和感染体征：肝、脾、淋巴结肿大。五、实验室检查（一）血象和骨髓象50％－70％的患者为全血细胞减少。一系减少少见，多为红细胞减少。骨髓增生多活跃以上，少部分增生减低。外周血和骨髓常见病态造血如下表：2008-WHO巨幼样变中幼红(MDS)难治性贫血（RA）骨髓涂片---仅见红系前体细胞发育异常，偶见原始红细胞胞质有空泡，胞核稍有巨幼样变。难治性中性粒细胞减少(RN)----左下角中性粒细胞的胞浆颗粒及胞核分叶正常；右上角中性粒细胞发育异常，伴有中等程度胞浆中颗粒减少，和偶然出现的Dohle小体，胞核发育迟缓。难治性血小板减少（RT）难治性贫血伴原始细胞增多I型（RAEB-I）成熟中性粒细胞核分叶少（假Pelger-Huet核）胞质内颗粒减少。难治性贫血伴环形铁粒幼细胞（RARS）---A.血涂片中可见两形红细胞和巨大红细胞。B.骨髓涂片来自图A病例，红系细胞明显发育异常。C.来自A和B病例，骨髓涂片铁染色示大量环形铁粒幼红细胞。三核红（MDS)巨大红细胞（MDS)粒系核浆发育不平衡及分叶不良粒系核浆发育失衡及颗粒分布不均巨大血小板（MDS)小巨核细胞（MDS）MDS患者骨髓涂片-红细胞花瓣样核MDS患者骨髓涂片-环型核粒细胞红细胞核间桥MDSMDS-小巨核（二)细胞遗传学改变（染色体异常）克隆性染色体异常的检出率40%-70%常见异常核型–5/5q、-7/7q-、11q-、20q-、+8等预后良好（正常核型、5q-、20q-）预后不良（复杂异常≥3种异常、7号异常）（三）骨髓组织病理学骨髓涂片的必要补充，髂后取至少1.5cm造血细胞空间定位紊乱，不成熟前体细胞异常定位（abnormallocalizationofimmatureprecursors，ALIP）低增生性：造血组织面积〈30%（60岁以下）造血组织面积〈20%（60岁以上）所有怀疑MDS者均应行免疫组化标志检测（四）骨髓细胞体外培养MDS患者的体外集落培养常出现“流产”，形成的集落少或不能形成集落。粒-单系祖细胞培养常出现集落减少而集簇增多，集簇∕集落比值增高。（五）癌基因和抑癌基因点突变：N-ras、fms、P53过度表达：c-myc、c-myb、c-mos、c-abl、c-ets、wt1基因重排：c-erbB、c-erbA（六）流式细胞术检测目前尚未发现特异性的MDS相关性抗原标志，但在反应性与克隆性鉴别有一定意义。六、诊断要点多见于老年人外周血一系、二系或全血细胞减少，可见病态造血现象骨髓有病态造血现象细胞遗传学异常病理学改变体外造血祖细胞集落培养结果充分维生素B12、叶酸、维生素B6治疗无效除外其他引起病态造血的疾病七、鉴别诊断※MDS的诊断尚无“金标准”，是一个除外性诊断，常与以下疾病鉴别：慢性再生障碍性贫血阵发性睡眠性血红蛋白尿巨幼细胞贫血慢性粒细胞白血病八、治疗总的来说，MDS尚无满意的疗法，目前倾向于支持治疗为基础，对低危组（如RA、RAS、5q-、20q-、正常核型等）采用促造血，诱导分化和生物调节等治疗，对高危组MDS(如RAEB、RAEB-t、-7∕7q-、复杂染色体异常等)采用联合化疗方案或造血干细胞移植。治疗原则：支持治疗：必要时输红细胞和血小板，防治感染等。刺激造血：雄激素（康力龙、安雄），少数有效。细胞因子（EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-3、IL-2、TPO）。诱导分化：全反式维甲酸、维生素D3。生物反应调节剂：干扰素、血管新生抑制剂等。去甲基化药物联合化疗：年龄小于60岁、一般状况良好的高危患者可考虑使用联合化疗，如DA方案。造血干细胞移植：这是目前唯一能治愈MDS的疗法。课堂小结：1、重点掌握重型再障与慢性再障的区别、诊断及鉴别诊断2、MDS临床表现，鉴别诊断思考题：1.再障的临床表现？2.再障的诊断标准及再障分型的诊断依据？3、ALIP？