钩端螺旋体病定稿

1第六章螺旋体感染第一节钩端螺旋体病学习要求：掌握钩体病的传播途径、临床经过的演变，流感伤寒型、黄疸出血型、肺出血型、肾衰竭型、脑膜脑炎型等的临床特点、诊断及治疗原则。熟悉病原特点、流行概况及预防、发病机制与病理解剖。钩端螺旋体病(leptospirosis)简称钩体病，是由致病性钩端螺旋体引起的人兽共患性急性传染病。鼠类和猪是主要传染源。主要临床表现为骤起高热、头痛、腓肠肌痛、眼结膜充血、淋巴结肿大及出血倾向。部分病例出现黄疸、肝大、肾炎、肺出血。部分患者在恢复期出现发热、视网膜炎、脑膜炎、脑血管炎等变态反应后发症。【病原学】致病性钩端螺旋体属于钩体科(Leptospiracea，钩体属(Leptospira)，问号钩体(Leptospirainterrogans)种。钩端螺旋体菌体纤细、丝状、圆柱形，有12～18个螺旋紧密缠绕，一端或两端弯曲呈钩状，有较强的穿透力；菌体呈圆柱形，外围着外鞘膜，具有抗原性和免疫原性，可刺激机体产生保护性抗体。长4～20μm，平均6～10μm，直径0.1～0.2μm。钩端螺旋体运动活泼，在暗视野下呈旋转式运动。用镀银染色法和姬姆萨染色法染色时各型钩端螺旋体形态无差异。革兰氏染色阴性。钩端螺旋体为需氧菌，在含有兔血清的柯氏培养基中可进行人工培养，生长缓慢，需1周以上。用动物腹腔接种分离时，以豚鼠和金黄地鼠最敏感。钩端螺旋体在干燥及高热环境中不易生存，在自然界pH7.4的弱碱性水中能存活数月，最适宜的温度为28～30℃。对一般消毒剂敏感。现已确定钩端螺旋体有24个血清群，268个血清型(包括L.parva)，我国致病性钩体菌株至少有19个血清群，75个血清型。常见的有黄疸出血群的赖型，波摩那群的波摩那型，犬群的犬型，秋季群的秋季型，澳洲群的澳洲型，流感伤寒群的流感伤寒型，七日热群的七日热型，赛罗群的棉兰型，巴达维亚群的巴叶赞型和爪哇群的爪哇型等10个菌型。各地流行的菌型有所不同。其中最主要的是赖型和波摩那型。钩端螺旋体的分型对确定病原体及疾病的预防具有重要意义。2链接钩端螺旋体的基因组大小约为5000kb，由两个环型DNA组成，大的4600kb，小的350kb。目前研究较多的结构基因有：内鞭毛蛋白基因，其表达产物具有较好的免疫原性和免疫保护性；外膜微孔基因，可能是致病性钩端螺旋体的标记；核糖体(rRNA)基因的数目、组成特点、酶谱分析、核苷酸序列及在钩端螺旋体基因组上定位等特征成为钩端螺旋体分类鉴定的新依据。我国致病性钩体菌株至少有9个基因种，亚历山大基因种和曼耗样钩体菌株是我国所独有的。【流行病学】1.传染源感染的动物是钩端螺旋体的储存宿主和钩端螺旋体病的传染源。钩端螺旋体的动物宿主很广泛，我国南方以野生鼠类为主，黑线姬鼠最为重要，北方的病原携带动物主要是猪。目前认为病人作为传染源的意义并不重要。链接钩端螺旋体的动物宿主很广泛，我国已从67种动物分离出钩体，其中包括啮齿目动物31种、食虫目6种，食肉目6种、兔形目2种、偶蹄目6种、奇蹄目2种、鹤形目1种、鹤形目1种、有鳞目2种、无尾目8种、合鳃目1种、鳃蜗目1种。在我国与本病相关的主要动物为啮齿类（野生鼠类为主）和家畜（猪、犬、牛）。我国南方以野生鼠类为主，其次为猪。其中黑线姬鼠最为重要，其排菌时间可长达1000多天，其次还有黄胸鼠、黄毛鼠。野生鼠类主要储存黄疸出血群，该群钩端螺旋体毒力强，引起病情重；其次为波摩那群与犬群。北方的病原携带动物主要是猪，猪携带的钩端螺旋体主要是波摩那群，毒力较弱，其次为犬型和黄疸出血群。犬的带菌率较高，传染性较强。犬带的钩端螺旋体为犬型，毒力低、致病较轻。近年研究表明，恢复期的钩端螺旋体病患者尿中排菌可达6月之久。在越南的一次钩端螺旋体病暴发流行之后，66例恢复期病人中有12.1%的人排菌。我国四川省曾对病人恢复期排菌进行观察，平均带菌率为14.43%(14/97),最长排菌期达638天，表明恢复期带菌率较高，排菌时间长，从人尿直接传播及性传播钩体的可能性应引起重视。2.传播途径人因接触带菌动物排出到环境中的钩端螺旋体经皮肤或粘膜侵入人体而感染是最主要的传播途径。因直接接触感染动物而传染的不多。农民在参加稻田劳动时被感染较多见。淡水渔业养殖人员、下水道工人、排水工人常暴露在受钩体污染的环境而感染钩体。其他如军事行动、水上运动、抗洪排涝时接触疫水也可3感染本病。有报道从母乳中分离出钩端螺旋体，因此，乳儿还可能经过哺乳被感染。3.人群的易感性人群对本病普遍易感。患病后或隐性感染后能获得对同型的钩端螺旋体较为巩固的免疫力。新入疫区的群中发病率高。发病者以农村中的中青年为多，学龄儿童发病率也较高，婴幼儿较少见。4.流行特征我国除甘肃、宁夏、青海外，各地均有钩端螺旋体病人或带菌动物。四川、广东、广西、江西、福建等长江以南水稻种植区的发病率较高。近60年来，全国范围内发生过数十次大的流行,90年代以来疫情保持相对稳定并有下降趋势。近年的长江两岸动物的带菌率上升，疾病流行具有潜在的危险性。流行的高峰与各地的气温、雨量，农业生产活动及鼠类活动有关，因而本病的流行具有明显的季节性、地区性、流行性和一定的职业性。依流行特征可分以下三个流行类型：①稻田型我国南方各省的主要流行型式，主要由参加稻田劳动而感染，发病季节与农事活动有关。一般呈散发或小规模的流行。②雨水型流行时间的长短与降雨的天数有关，病例比较分散，发病人数与雨水量有关，感染方式多样。③洪水型在夏季洪水后短期内突发成批病例，此为北方各省的主要流行型式，南方的局部地区也有此型，常为暴发型。【发病机制和病理解剖】钩端螺旋体致病机制尚未完全阐明。菌体的运动穿透力、产生溶血素、免疫损伤均与致病性有关。钩体含有脂多糖-LPS，具有内毒素活性，引起全身毒血症状，是本病重要的致病因素。钩端螺旋体本身似无直接致病作用，本病特征性的病理变化-全身毛细血管损害所致的功能紊乱，是钩端螺旋体毒素与组织器官间相互作用的结果，其中多种免疫因子参与疾病的发生发展。钩端螺旋体经皮肤、粘膜侵入机体后，迅速经淋巴系统和血液循环到达全身，并首先在血液中大量繁殖，形成菌血症。经过1周左右菌血症期(相当于临床潜伏期)之后，血中含有大量的菌体及其产生的毒素，如内毒素、溶血素、糖脂类的细胞毒素，出现毒血症状(相当于临床败血症期)，如果感染的钩端螺旋体毒力低或患者的抵抗力强，血中白细胞、单核巨噬细胞系统吞噬了钩端螺旋体，淋巴细胞产生抗体，病情渐恢复。一部分患者血中钩端螺旋体则进进入各器官、组织，包括脑脊液和眼，并在局部繁殖产生毒素，造成全身毛细管、心、肺、肝、肾、中枢神经的损害(相当于临床的器官损害期)。钩端螺旋体病的基本病理改变是全身毛细血管损害。毛细血管壁变性和松解，小血管显4著扩张，皮肤、浆膜、粘膜以及各脏器内的小出血灶，重症可发生大出血。但机体器官功能紊乱的严重程度与组织病理改变并不一致。肝脏的外观一般无明显肿大或仅有轻度肿大。镜下肝细胞变性，混浊肿胀、空泡变性多见，病变较重者可在小叶中央静脉周围见到肝实质细胞脂肪变性和点状坏死，及坏死后的再生，肝窦间质水肿。汇管区和小叶间的间质有淋巴细胞、粒细胞和少量嗜酸性粒细胞浸润；肝星状细胞增殖。肝细胞胞浆及毛细胆管中有时可见胆色素郁积。肝细胞之间有分离的间隙，在间隙中可找到钩端螺旋体。肺常见的病理变化为肺出血。肉眼可见肺表面有较多的出血点、片状出血斑。气管和支气管内粘膜出血，支气管管腔和肺泡内充满红细胞，少数上皮细胞及血管内皮细胞有胞饮小泡、肿胀、空泡样变，浆膜偶有破裂。肺出血虽然很明显，但肺泡壁结构、间质细胞微细结构的改变轻微，毛细血管无裂口，无肺水肿。肾脏出现间质性肾小球炎是钩端螺旋体病的基本病变。电镜下可见免疫复合物和补体沉积在肾小球基底膜下。肾小管上皮细胞变性、坏死。部分肾小管基膜破裂，肾小管管腔扩大，腔内充满血细胞、透明管型，管腔堵塞。肾间质水肿，有大单核细胞、淋巴细胞及少数嗜酸性粒细胞浸润。多数病例在肾组织可找到钩端螺旋体。骨骼肌病变以腓肠肌最明显。肌肉肿胀、横纹消失、出血明显，肌浆空泡变、或呈为细微粒、肌原纤维消失，肌膜轮廓存在，内部溶解性坏死。肌内间质中有出血，可见到钩端螺旋体。心肌也可产生类似骨骼肌的病理改变。链接免疫损伤可能是钩体病引起出血的另一个重要原因。在感染致病性钩体的豚鼠动物模型中，肺的微循环有不同程度的毛细血管损伤和内皮细胞坏死。Nallv等用免疫荧光法观察感染豚鼠的肺组织，证实在肺泡基底膜上有IgG,IgA和CIC的线形沉积。免疫复合物沉积于肺泡壁，导致肺泡壁损伤、细胞渗出和肺泡出血，提示自身免疫可能是钩体病中致命性肺出血的病因。临床提示：钩端螺旋体引起的全身毛细血管损伤+多器官功能紊乱+毒血症状是理解钩体病临床表现的关键机制。【临床表现】潜伏期为2～25d，多为7～10d。感染不同的菌株其临床表现可有明显的不同，按临床病程进展可分为早、中、晚三期，临床分期对指导诊治具有重要意义；按中期的临床特点又可5将钩端螺旋体病分为不同的临床类型。一、早期(败血症期)起病后1～3d。起病急骤，初期症状为头痛，伴有畏寒、发热，全身酸软，腰腿部肌痛，以腓肠肌痛最为明显，若触痛明显对钩体病的诊断有意义。全身毒血症状明显，可有纳差、恶心、呕吐、腹泻；可有相对缓脉；有时咳嗽、胸痛、咯血；眼结膜充血、畏光；浅表淋巴结肿大；无明显的器官损害和功能不全。此期若不再发展，无内脏损害及功能受损的表现，直接进入恢复期，称为流感伤寒型。以上表现的感染中毒症候群为流感伤寒型的主要诊断依据。此型最为常见，我国北方波摩那型钩端螺旋体流行区90%以上为此型，南方约50～70%为此型。二、中期(器官损伤期)为起病后的3～14d，病情进一步发展出现器官损害的临床表现，咯血在短时间内增加，肺弥漫性出血，巩膜黄染，皮肤粘膜广泛出血，蛋白尿、血尿、管型尿，肾功能不全，脑膜脑炎症状。此期的临床表现是划分临床类型的主要依据。1、黄疸出血型又称外耳氏病(Weil'sdisease)。此型患者早期为流感伤寒型症状，发病3～6d体温下降时出现黄疸、出血、肝肾功能损害。黄疸往往迅速加深，80%患者出现不同程度的出血症状，鼻出血、皮肤粘膜瘀点、淤斑，紫癜，咯血，尿血，阴道出血，呕血，严重的消化道大出血可见失血性休克。伴肺大出血、肾上腺出血可致死亡。患者肝中度肿大、有压痛和叩击痛。肾功能损害程度轻重不等，重者出现肾功能衰竭。病程通常在7～14d之后黄疸缓慢消退，出血停止，尿量增加。完全康复常需数月。虽然肝损较重，病后一般不形成肝硬化。肝、肾功能衰竭者病死率较高。近年来国内此型显著减少，占临床类型的10%以下。2、肺大出血型在早期感染中毒的基础之上出现咳血、甚至大量咯血，轻者无明显肺罗音，无呼吸循环障碍。病情进一步发展，患者面色苍白、心慌、烦躁且逐渐加重，呼吸、心率进行性增快，肺内散在的罗音逐渐增多，有血痰或咯血。重者可出现进行性呼吸困难、缺氧和窒息，若未有效控制，病情迅速加剧，患者呈垂危状态，极度烦躁，神志模糊，昏迷，呼吸节律不齐，紫绀明显，口鼻涌出泡沫状鲜血，最后呼吸停止。3、脑膜脑炎型在第4～7病日患者头痛加剧，伴恶心、呕吐，颈部抵抗，脑膜刺激征阳性等脑膜炎的症状。脑实质损害明显者可反复抽搐，重者出现嗜睡、谵妄、昏睡及昏迷等意识障碍。严重者因脑水肿、脑疝形成，可导致急性呼吸衰竭而死亡。4、肾型在感染中毒症状的基础上出现肾脏损害的表现，轻者仅有肾区叩痛，尿检有蛋白、红细胞、白细胞、管型。重者可有少尿、甚至无尿，可出现不同程度的氮质血症，酸中毒，可并发肺水肿。其他类型合并肾损害者不归入此型。6三、后期此期为恢复期。部分患者由于变态反应再次出现症状，即后期的后发症状。钩端螺旋体病的后发症表现多样，主要表现为后发热及眼部、脑部的症状。1、后发热常见在体温完全消退后1～5d再次发热，故又称后发热，一般较轻，体温38℃左右，其它伴随症状亦不明显，可自行消退。2、眼后发症常发生于病后2周～1月，少数可长达半年。虹膜睫状体炎、葡萄膜炎最常见，巩膜炎、球后视神经炎、玻璃体混浊等也有发生。3、脑部后发症包括闭塞