重症肝炎的诊治进展

重症肝炎的诊治进展汕头大学医学院第二附属医院tuyu第一节：定义和分类定义：病情严重，预后不良的病毒性肝炎称为重型（重症）肝炎2000年全国传染病与寄生虫学术会议制定的《病毒性肝炎防治方案》中将病毒性肝炎分为：（一）急性肝炎1.急性黄疸型肝炎2.急性无黄疸型肝炎（二）慢性肝炎1.轻度慢性肝炎2.中度慢性肝炎3.重度慢性肝炎（三）重型肝炎1.急性重型肝炎2.亚急性重型肝炎3.慢性重型肝炎（四）淤胆型肝炎国外文献无“重型肝炎”之名词，只有“暴发型（fulminantheptitis)一词（英美）相当与国内急性重型（部分学者认为包括亚急性重型肝炎）。后来法国学者提出亚暴发型肝衰竭（subfulminantliverfailave):起病（黄疸出现）后2W～3W内发生肝衰竭。意义：二者发病机理不同，而且临床表现也有所不同，如暴发型肝衰竭→肝性脑病、脑水肿多见。而亚暴发型肝炎时，腹水多见，目前多认为相当于国内亚急重症肝炎。“慢加急”（acuteonchionic）慢性酒精肝病基础之上发生暴发或亚暴发型肝炎，相当于国内慢性重症肝炎。国外重肝以酒精肝、中毒肝、药物肝等多见，国内以病毒感染性肝炎为主。第二节：病原学国家“85”重症肝炎治疗研究协作组统计166例重型肝炎。其病原学调查结果是：HAV：4.82％HBV：63.25％HCV：2.41％HEV：1.81％HBV+HCV：4.8％说明乙型肝炎病毒感染是我国目前重型肝炎的主要病原。另外，重庆三军大报告35例重症肝炎中12例（34.28％）血清δ抗体(+)（丁肝抗体）说明西南地区存在丁肝传染比较严重情况。1.HAV：RNAV消化道传染，88年上海大流31万例，死亡10余例，且并发其它病毒感染，老弱多见。2.HBV：DNA.V.长（负）链(L)短（正）链(s)L链有四个开放码区（S.C.P.X）C区分前C与C基因：前C区含有起始密码子。当前C区发生突变时，在1896位的核苷酸鸟嘌呤被腺嘌呤说取代，结果TGG密码子被TAG终止密码子说取代，这时HBV仍存感染性，因为仍可表达HBcAg而不表达HBcAg。前C区突变的HBV毒将可引起重症肝炎（临床上HBV“小三阳”，HBVDNA阳性）3.HCV：慢性化比HBV高，易变异，反复ALT升高，虽引起重肝较HBV少，但与HBV重叠感染，肝炎发生率高。4.HDV：缺陷病毒必须靠HBsAg才能复制。表达抗原→肝损、重发生率与地区HDV感染有关，高感染率重肝发生高（如重庆西南地区）。同时感染（coinfection)重叠感染（superinfection)三重感染重肝发生高，HBV+HCV+HDV.5.HEV：消化道传播，发病与HAV相似，妊妇与老年人重肝发生率高。内毒素出血性坏死（shwartzman)6.HGV：致病性未明，有认为“旁观者”（经常与HBV/HCV同时检到）与暴发性肝衰竭关系尚无一致看法。国外有人对19例暴发性肝病人中单独HGV感染和合并HGV感染者比较分析发现：单独HCV感染→慢性进展；合并感染→肝衰竭晚期，认为HGV可能影响HCV累发性肝炎的临床过程。但也有相反的意见的报告。第三节、诊断标准和及早诊断要点一.诊断标准(一)病理诊断(1)急性重型肝炎：肝细胞呈大块性坏死(坏死面积≥肝实质的2/3)或亚大块性坏死,或大灶性坏死伴肝细胞重度水肿.(2)亚急性重型肝炎：肝细胞新旧不等的亚大块性坏死(坏死面积≤50%),小叶周边出现团块状肝细胞再生,小胆管增生,异常与增生的肝细胞移行,重度淤胆.尤其是小叶周边增生的小胆管及小叶间胆管较为明显。(3)慢性重型肝炎：在慢性肝病(慢性肝炎/肝硬化)的病重背景上,出现大块性(全小叶性)/亚大块新鲜的肝实质坏死.(二).临床诊断(1)急性重型肝炎：急性黄疸型肝炎,起病10天内迅速出现Ⅱ度以上的肝昏迷、黄疸症迅速加深、肝脏迅速缩小、有出血倾向,中毒性鼓肠、腹水增多、肝臭、肝肾综合征等表现,可诊断为急性重型肝炎。(2)亚急性重型肝炎：病程10天以上出现上述表现者,可诊断为亚急性重型肝炎。肝性脑病出现在后期,腹水多见。病程较长(数月),易发展成肝炎后肝硬化。(3)慢性重型肝炎：亦称慢性肝炎亚急性肝坏死。在慢性活动性肝炎或肝硬化基础上出现重型肝炎表现,可诊断为慢性重型肝炎.二.早期诊断要点1.症状方面提示重型肝炎的要点(1).黄疸特点a.黄疸程度较深迅速升高170umol/l,几天内黄疸成倍加深。b.黄疸持续时间长普通肝炎黄疸上升、维持、下降(各1w)，如出现黄疸2-3w仍不下降，应考虑重肝可能。c.黄疸出现后其它病情无好转趋势(2).持续低热黄疸出现后仍低热→内毒素/肝细胞坏。(3).全身情况极差食欲↓，乏力，心烦，坐卧不安。(4)恶心呃逆严重肝损不能将来自肠道的内毒素处理灭活→内毒素血症→刺激膈N/迷走N→呃逆。(5)明显腹胀内毒素→中毒性肠麻痹。(6)出血倾向皮肤、牙龈、鼻血、消化道。(7)腹水迅速出现多见于亚急性/慢重(白蛋白半衰期14天)(8)性格改变睡眠节律倒错(9)语言重复与行为怪僻(10)意识障碍肝昏迷.2.体征方面提示重肝的要点(1)肝脏进行性缩小，触诊、叩诊、B超急重→明显，亚急重→不明显注意腹胀气可使肝浊音界消失(2)肝臭腹胀排出肝脏不能清除的“硫醇”，挥发性气体。(3)扑翼样震颤“死亡招手”注意与甲亢震颤鉴别。(4)心率过快100次/分，与内毒素有关。(5)血压下降内毒素→心肌收缩↓/血管紧张力↓(6)肌张力增加(脑水肿)(7)锥体征(+)巴氏征(+)奥氏征(+)→肝昏迷(8)踝阵挛(+)(9)计算能力↓(10)定向能力障碍必须强调对上述体征定期进行调查以便及时发现,早期作出重肝的诊断。3.实验室调查方面提示重肝的要点(1)凝血酶原时间明显延长(PT)↑，KPTT↓肝脏合成大多数凝血因子包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ。肝细胞严重损害→凝血因子↓→凝血障碍DIC(2)胆碱酯酶明显减低胆碱酯酶也由肝脏合成(3)胆-酶分离肝细胞衰竭转氨酶消耗ALT↓TBI↑↑(4)白细胞计算增高及各类多核白细胞比例增高.(WBC.N)肝损→不能将肠道形成的细菌/其代谢产物(内毒素)在肝脏进行灭活.(5)血氨测定：肝硬化与肝坏死有差别.(6)血尿素氮测定：尿素的合成是在肝脏内进行(鸟氨酸循环)→损害→尿素↓(7)AST/ALT比例的动态观察.ALT主要存在细胞浆内，AST存在线粒体内.正常AST/ALT为0.6.肝细胞严重损害→肝细胞溶解，AST从线粒体内释出AST/ALT1(8)血清胆固醇测定胆固醇↓，反映肝脏脂肪代谢方面严重障碍→不能合成胆固醇.(9)氨基酸(AA)测定：支/芳比例倒置1(正常为3～3.5)(10)其它IgG↑↑，病情活动预后严重蛋白电泳：α1.α2.β球↓↓→肝脏合成蛋白缺陷白蛋白↓↓→重肝合成蛋白↓T3.T4↓→代谢功能↓临床医师诊断处理要走在疾病的前面，从上述的方面资料入手，在将要发展而尚未完全发展成重肝时，即进行有效的治疗，这样才能事半功倍，降低重肝死亡率。第四节：治疗一.一般治疗：严格隔离消毒，防止交叉感染，饮食疗法(清淡流质，低/无蛋白)注意水电解质酸碱平衡和热量供给(注意低血糖)绝对卧床体息！二.抗病毒疗法1.干扰素国内：运德素赛诺金国外：干扰灵罗扰素目前不主要应用理由：2.贺普丁(拉米夫啶)抑制HBVDNA逆转录酶的活性及抑制其共价闭合环CCCDNA合成→HBVDNA↓专家共识未提及，但南方医院骆抗先为代表认为拉米夫啶可使HBV复制迅速受到抑制，使肝细胞膜上靶抗原减少，并使新生的肝细胞免受HBV感染，从而免受细胞毒性T细胞的攻击，认为是治疗重肝的“救命药”.中华传染病杂志报道：40例服药组死亡率明显低于对照组.三免疫调控疗法急重不用，亚急重未定，慢重应用。慢性乙型重肝发病机理免疫调节功能紊乱有关。故治疗必须强调调节免疫功能药物的应用。胸腺肽20mg~200mg/d日达仙1.6mgqd(价格昂贵)丙种球蛋白四肝性脑病的防治发生机理1.血氨中毒2.支/芳氨基酸比例失调3.假性神经递质(羟苯乙醇胺)4.其它诱因：低钾、消化道出血、高蛋白、感染、放腹水等1.清除和抑制肠道有毒物质的产生和吸收.(1).口服抗菌素：灭滴灵+新霉素(2).乳果糠，口服灌肠2.脱氨药物的应用(1)乙酰谷氨酰胺:0.5-1g/dripqd(2)精氨酸：精氨酸可以促进鸟氨酸循环，氨在合成尿素的循环中将被清除，但在严重肝功能衰竭时，常缺乏鸟氨酸基甲酰转换酶和精氨酸酶，不能发挥脱氨作用，药效果差，但精氨酸为酸性药物对肝昏迷碱中毒有一定的治疗作用。(3)门冬氨酸钾镁：门冬氨酸钾镁在体内可分解成门冬氨酸及钾镁两种离子，门冬氨酸可启动三羟酸循环使肝细胞唯持正常功能，门冬氨酸与氨结合形成门冬酰胺，对氨有解毒作用。另外，钾镁两种离子对治疗肝昏迷有益。3.肝病用复方氨基酸支链氨基酸→6合氨基酸：亮、异亮、缬、门冬、鸟、谷氨酸.作用：①恢复.支/芳比例②门冬氨酸→启动三羟酸循环→肝细胞维持正常功能③门冬氨酸与氨结合→门冬酰胺→对氨有解毒作用;④鸟氨酸或精氨酸可加速鸟氨酸循环既有利于肝细胞功能的维护，也有利于脱氨作用。4.左旋多巴：可作为多巴胺前体→转化为多巴胺→代替假性N递质(羟苯乙醇胺)→肝昏迷病人意识转清，但左旋多巴对肝脏有一定的损害，使黄疸加深，肝功能损害加重，故目前少用。五、出血的防治1.新鲜血浆、2.PPSB、3.络赛克/雷尼替丁“络赛克+善得定→治静脉曲张大出血”4.善得定、5.VitK1等注意大便OB监测六、感染的防治1.医发性腹膜炎：抗菌素应用丙球提高免疫力2.呼吸道、胆道、泌尿系统及肠道感染：抗感染、培养+药敏3.二重感染处理：大扶康七、腹水的治疗1.腹水发生机制：肾皮质缺血→肾素↑→醛固酮↑、肝脏灭活醛固酮及抗利尿激素能力↓→水钠潴留低蛋白血症、门脉高压。2.治疗：利尿、白蛋白、抗感染、降低门脉压（心得安、胃复安）八、胰高糖素——胰岛素疗法（“G-I疗法”）胰高糖素1mg+正规胰岛素8～10u+10％GS500mlivdripqd作用：促进肝细胞迅速再生，促进肝细胞膜CAMP↑，激活CAMP酶→促进肝细胞DNA合成。副作用：呕吐、恶心九、促肝细胞生长素H.G.F.制作：乳猪肝细胞一冻干粉160~200mg/d作用：促肝，代替十、前列腺素E（PGE1）中华传染病杂志周霞秋.85攻关项目，疗效与HGF接近。100mgX1~2d→200umgX15~30d作用：稳定细胞膜和溶酶体膜，还可增加肝血流量，抑制细胞因子的释放，抑制活性氧的产生和免疫抑制作用，促进肝细胞再生。十一、胎肝悬液理论基础：国外先用在“再障”疗效：明显降低死亡率制备：设备、无菌、新鲜（活细胞计数）机理：支持、释放因子、非特免疫增强，播种。胎龄：3~6m孕妇，HBV-M(-)、肝功正常、水囊引产十二、人工肝支持系统（ALSS）第一代：物理型人工肝（血液灌洗、血液透析/滤过）主要用于解毒，尤其吸附胆红素。第二代：中间型人工肝介于生物与物理型之间，包括血浆的置换，交换输血及整体洗涤，以血浆置换最多见，可除去与血浆蛋白结合的大分子物质（如内毒素）及中小分子物质，补充白蛋白调理素及凝血因子等各种生物活性物质。第三代：生物型人工肝（ALSS）肝细胞悬液、培养肝细胞等生物合成材料结合，具有肝账特异性解毒，参与三大物质代谢、生物转化、清除毒性物质、能分泌具有促肝细胞生成活性物质等。第四代：混合型生物人工肝解毒型人工肝+生物型十三、肝移植①国外开展较早，病因不同，疗效不一样。②乙型重肝，免疫抑制，复发、试用抗米夫定，提高疗效。③丙肝(重型)：主要手段30～40％（5年生存率）预后：尽管积极治重肝，但目前重肝死亡率仍较高，达70％以上，过去是85％，亚急性重肝如果抢救及时，成功率较高。死亡率与患者年龄，治疗是否及时，有无并发症等有关。上海周霞秋等“85”攻关组应用综合疗法加用HGF和PGE1对照和比较分别是：（死亡率）对照组：67.57％HGF组：38.75％PGE1组：37.5％如何使重型肝炎病死率下降，仍需要我们继续努力。谢谢