转移性结直肠癌治疗的新进展_Mar_2014_

转移性结直肠癌化疗的新进展中山大学肿瘤医院内科何友兼教授结直肠癌西方国家中，结直肠癌占癌症死亡第二位（10%-12%）。发病率每年递增4.2%。外科手术五年生存率：Ⅰ期90%、Ⅱ期70%-75%、Ⅲ期35%-50%、Ⅳ期5%。大约30%-40%发现时已属局部晚期或转移。50%病人最终死于本病。结直肠癌:诊断时的分期NationalCancerDatabase.Stage07%StageI24%StageII25%StageIII25%StageIV19%转移性结直肠癌化疗化疗药物,化疗方案;首次治疗;个体化用药策略根据生物标记物选择;较新靶向药物;进展后的延续治疗小结MCRC:有效药物14.512.012.912.0OS(mo)4.04.34.64.0PFS(mo)12.018.025.723.0CR+PR(%)PhaseⅡ2266031527例数L-OHPCPT-11XELODA*5FU/LV药物*雷替曲塞(Raltitrexate)也是有效的嘧啶类药物常用结直肠癌化疗药物作用机制TS（胸苷酸合成酶）嘧啶结合部位叶酸结合部位雷替曲塞与5-Fu区别5-氟尿嘧啶雷替曲塞代谢途径细胞外代谢细胞内代谢作用方式作用于DNA/RNA作用于DNA半衰期5-10min198h持续用药时间110-120h15min体外结直肠癌瘤株试验—雷替曲塞对结直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶IC50长期给药80nmol/L1.3～3.9nmol/LIC50短期给药150000nmol/L80nmol/L雷替曲塞的临床应用雷替曲塞单药一线治疗转移性结直肠癌的Ⅱ期临床试验欧洲、澳洲、南非的15个中心N=177转移灶未治，5%接受过辅化雷替曲塞3mg/m2,推注15分钟，每3周重复CR+PR:26%(95%CI:19—33%)中位生存时间：11.2月(95%CI:9.6—13.1月)雷替曲塞单药与5-FU/LV等效，毒副反应低ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，MedianSurvival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。2、D.Cunningham.BritishJoumalofCancer(1998)77(Supplement2),15-21雷替曲塞联合方案:Ⅱ期试验作者期别病例数方案ORRmTTP/PFSmOSScheithauerW(2001)Ⅱ42R3mg/m2+L-OHP130mg/m247.6%/9.0m＞14.5mSeitzJF(2002)Ⅱ71R3mg/m2+L-OHP130mg/m254%/6.2m14.6mCarnaghiC(2002)Ⅱ46R2.6mg/m2+IRI350mg/m246%27W/57WFeliuJ(2005)随机Ⅱ94R3mg/m2/L-OHP130mg/m2/IRI350mg/m246%(o)34%(I)8.2m(o)8.8m(I)14m生存率69%(o)59%(I)MarounJA(2006)Ⅰ/Ⅱ31R+L-OHP+IRI(2.75+100+220mg/m2)50%/7.3m16.6m研究方案复发转移的大肠癌n=216R雷替曲塞3mg/m2,ivgtt.,15min,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.,2h,21d重复亚叶酸钙200mg/m2,ivgtt.d1-5，21d重复5-Fu375mg/m2,ivgtt.4h,d1-5,21d重复奥沙利铂130mg/m2,ivgtt.d1，21d重复主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌客观有效率p=0.0400p=0.3368p=0.0448初治病例中与5Fu/CF等效复治病例中与5Fu相比为优效结果。（不完全耐药）0.000.250.500.751.000200400600到疾病进展时间（天）试验组对照组P=0.0427至疾病进展时间(TTP)试验组：雷替曲塞+奥沙利铂mTTP=260(108～587)对照组：5Fu/CF+奥沙利铂mTTP=216(70～407)总生存时间试验组：雷替曲塞+奥沙利铂mOS=306(206～401)对照组：5Fu/CF+奥沙利铂mOS=328(183～689)不良事件0%20%40%60%80%100%试验组对照组恶心呕吐腹泻便秘口腔炎中性粒细胞减少III~IV度粒细胞减少性发热贫血III~IV度血小板减少III~IV度感觉神经乏力脱发转氨酶异常III~IV度LDH异常白球比下降P=0.015P=0.002P=0.659P=0.644P=0.210P=0.001P=0.796P=0.669P=0.471P=0.072P=0.269P=0.626P=0.068P=0.269P=0.344P=0.947雷替曲赛临床应用特点(1)作用强雷替曲赛对其他叶酸盐依赖性靶酶如甘氨酰胺核甘酸转化酶或二氢叶酸还原酶无抑制作用，对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用为二氢叶酸还原酶的100倍。雷替曲赛临床应用特点(2)耐受性好5-fu最严重的副作用是粘膜炎，雷替曲赛发生3-4度粘膜炎的发生率2-3%，显著低于5-fu/亚叶酸钙的发生率（为10%）。雷替曲赛发生3-4度白细胞减少的发生率6-18%，为5-fu/亚叶酸钙的一半（为13-41%）。雷替曲赛临床应用特点(3)患者依从性好雷替曲赛推荐剂量为3mg/M2,15分钟静脉滴注，每三周一个疗程。故雷替曲赛的用药方案明显由于5-FU/亚叶酸钙的每4周连续5天的用药方案。给患者带来更大便利。雷替曲赛临床应用特点(4)抗肿瘤谱广雷替曲赛除对结直肠癌有效外，临床试验中单药或与其他抗肿瘤药及化疗联用，对其他多种肿瘤（如乳腺癌，胰腺癌，非小细胞肺癌，难治性卵巢癌）有效。结论综上所述：雷替曲赛作为近几十年来第一个新的一线细胞毒治疗药，可成为5-FU为主的化疗方案的较好替代药。他的问世可为医生和患者提供更多选择。为患者带来方便，治疗效益显著。mCRC化疗:二药联合*可用于1,2,3线治疗,**NCCN一般不推荐**CapeIRI**IFL**XELIRIFOLFIRIIrinotecanCapeOXbFOLXELOXFOLFOXOxaliplatinXeloda5FU/LV二药联合*mCRC:化疗50年5FU静脉持续灌注推注FOLFOX的疗效大致与FOLFIRI相当,但毒性各异三药方案(FOLFOXIRI)疗效和生存比二药略佳合用靶向药可提高疗效,改善生存用足三药(5FU.L-OHP.IRI)者中位生存可超过2年维持治疗或间歇休息(treatmentholiday)应个体化处理效力和毒性:FOLFIRIvsFOLFOXEfficacy/Toxicity5FU/LVIrinotecanOxaliplatinRR(firstline)56%54%OS(mo)21.520.4G3/4neutropenia24%44%G3/4febrileneutr.7%0%G3/4mucositis10%1%G2/3neurological0%71%G3/4diarrhea14%11%Tournigandetal.JCO2004.22:229-237III期试验:FOLFOXIRIvsFOLFIRI作者RR,%MedianTTP/PFS,MosMedianOS,MosSouglakos(n=283)43.0vs33.68.4vs6.921.5vs19.5Falcone(n=244)60vs34*9.8vs6.9*22.6vs16.7*SouglakosJ,etal.BrJCancer.2006;94:798-805.FalconeA,etal.JClinOncol.2007;25:1670-1676.*Statisticallysignificantdifference.用足三药.改善生存:Update200511PhaseIIITrials,5768PatientsOS(mos)=13.2+(%3drugsx0.1),R^2=0.85Grothey&Sargent,JCO200501020304050607080Infusional5-FU/LV+irinotecanInfusional5-FU/LV+oxaliplatinBolus5-FU/LV+irinotecanIrinotecan+oxaliplatinBolus5-FU/LVLV5FU22221201918171615141312MedianOS(mo)Patientswith3drugs(%)P=.0001First-LineTherapyMultivariateanalysis:EffectonOSPFirst-linedoublet0.69All3drugs0.005mCRC:一线治疗的中位生存BSC06121824MedianOS(Mos)~4-6mos12-14mos~15-16mos20.3mos19-20mos5-FU/LVFOLFOX4orCAPEOXIFL+BevacizumabIFLorFOLFIRI21.5mosFOLFOX6FOLFIRI+Bevacizumab24mosGallagherDJ,etal.Oncology.2010;78:237-248.mCRC:主要的一线化疗效果比较方案中位PFS,Mos中位OS,MosIFLvsFOLFOXvsIROX[1]6.9vs8.7vs6.515.0vs19.5vs17.4FOLFIRIvsFOLFOX4[2]7.0vs7.014.0vs15.0XELOX(CapeOx)vsFOLFOX4[3,4]7.3vs7.719.0vs18.9FOLFIRIvsmIFLvsCapeIRI[5]7.6vs5.9vs5.823.1vs17.6vs18.91.GoldbergRM,etal.JClinOncol.2004;22:23-30.2.ColucciG,etal.JClinOncol.2005;23:4866-4875.3.CassidyJ,etal.JClinOncol.2008;26:2006-2012.4.CassidyJ,etal.BrJCancer.2011;105:58-64.5.FuchsCS,etal.JClinOncol.2007;25:4779-4786.mCRC:分子靶点药分子靶点药结构靶点临床应用Cetuximab单抗EGFR化疗抗药二线表达EGFR后用化疗20%.三线单药10%，皮疹腹泻(Erbitux,C225)(erbB-1)Panitumumab全人单抗EGFRCet.无效时可用,同上Bevacizumab单抗VEGF-A一线合用化疗，疗效提高10%，生存延长5个月(Avastin)分子靶药物(inCRC):以往临床研究结果Cet(Pan),Bev与化疗联合均可增效.延长生存,可用于各线(一.二.三)的治疗Cet(Pan)单药有效,Bev必须与化疗联合使用,两个单抗合用不增效Bev.在一线进展后用仍可获生存效益Cet(Pan)只能用于K-RAS野生型或G13d突变的病人,Bev.的使用不须测靶首次皮疹程度反映Cet(Pan)的疗效,与K-RAS无关Cet(Pan),Bev用于术后辅助治疗均未证实有效VEGF和VEGF-受体家族VEGFregulatesangiogenesisviainteractionwithreceptortyrosinekinases–VEGFR-2/KDRandVEGFR-1/Flt-1VEGFR-1(Flt-1)VEGF-AReceptorisoformsLigandisoformsVEGFR-2(KDR)VEGF-BVEGFR-1sAngio