迁延性细菌性支气管炎

儿童呼吸道新疾病：迁延性细菌性支气管炎迁延性细菌性支气管炎（Protractedbacterialbronchitis，PBB）是最近定义的儿童呼吸道疾病，来自澳大利亚昆士兰儿童医学研究中心呼吸和睡眠科的Chang医生，在最近一期的Lancetrespiratory杂志上介绍了这一疾病。教你认识PBB在澳洲，PBB是慢性湿咳儿童患者前来呼吸科门诊就诊的最常见原因。由于其是呼吸系统其他慢性化脓性疾病（例如支气管扩张）的先导疾病，于是PBB也就成了我们研究这些疾病早期病理改变的机会。尽管最初就PBB是否为一个独立的疾病有过争论，但现在大多数国家的儿科慢性咳嗽指南，以及欧洲儿童呼吸道疾病教材中都纳入了PBB。虽然PBB这一概念是最近才提出来的，然而那些有远见的医生早在几十年前就描述过PBB样的异常，并把它视作支气管扩张的前期状态。PBB如何诊断临床上通常依据以下三点诊断PBB：患者存在慢性湿咳或者咳痰、支气管肺泡灌洗液（Bronchoalveolarlavage，BAL）培养有细菌感染的证据、经过两个礼拜的抗生素治疗后咳嗽明显缓解。这些标准是临床经验的总结，临床上要符合全部三条诊断标准才可以诊断PBB。由于要从每一例慢性湿咳（4周）患儿的下呼吸道取材几乎是不可能的，遂将第二条标准变更为：排除其他导致患者湿咳或者咳痰的病因。临床患儿听诊中，很少能听到哮鸣音，PBB患儿过敏的特征（全身或者气道嗜酸性粒细胞升高，IgE升高，或者RAST测试阳性）与没有PBB的儿童类似。由于PBB是一种气道的感染（图），患儿通常没有鼻窦或者耳朵方面的疾病。图：一例10个月大的慢性细菌性支气管炎患儿的支气管镜截图，可见左下叶开口处分泌物模糊了镜头。该患儿的支气管肺泡灌洗液培养提示肺炎链球菌（108cfu/ml）、流感嗜血杆菌（108cfu/ml）以及卡拉莫它菌（107cfu/ml）。患儿基础免疫功能一般是正常的，胸片通常可以见到两侧肺门有改变，但是胸部CT是正常的，并且不推荐非复杂性PBB患者进行CT扫描。肺通气功能和通过呼吸震荡技术测定的气道阻力和阻抗通常也是正常的。相反的，支扩患儿CT扫描上通常可见典型的「印戒征」，并且由于其基础疾病和支扩程度的不同，往往存在免疫功能和通气功能的异常。气管支气管软化病通常和PBB并存（多达74%），但由于慢性炎症可以导致大气道的异常，临床上要鉴别这两者还是有一定难度的。在纳入104例PBB患儿的队列研究中，气管支气管软化病的发生率（68%）与非PBB对照组（53%）相当。分子生物学检查助诊断PBB更多见于幼儿园的儿童，这提出了PBB患儿可能有病毒的先导感染。实际上，一些前瞻性研究发现，在PBB或者支扩患儿的支气管肺泡灌洗液中，C型腺病毒往往与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌以及卡拉莫它菌并存。病理学研究发现与免疫缺陷的患者不同，患儿自身免疫标记物都上调了。与没有PBB的儿童相比，PBB患儿TLR-2显著上调，TLR-4mRNA呈相对表达，人类β防御素2（hBD2）以及甘露糖关联血凝素（MBL）浓度升高。相反，对PBB患儿BAL中的细胞刺激后，脂多糖和细胞因子的表达与对照组类似。PBB患者下呼吸道中性粒细胞炎症强烈而明显，表现为促炎因子（IL-8,MMP-9,IL-1β）显著上调以及BAL中中性粒细胞比例升高。我们无论在基础研究还是临床队列研究中都发现，与没有PBB的儿童相比，PBB患儿BAL中IL-1β，α-防御素，IL-1相关通路因子，CXCR2等蛋白与基因表达均增加。IL-1β的表达水平与患者咳嗽的时间长短与严重程度之间明显相关。另外，与PBB很少复发（小于1年3次）的患儿相比，IL-1β的信号分子Pellino-1和IL-1受体相关激酶2在PBB频繁复发（大于1年3次）的患者中表达明显升高。PBB如何用药根据上面提到的细菌，需要选用相关的抗生素治疗2周（阿莫西林-克拉维酸钾）。如果患儿下呼吸道细菌形成生物被摸的话，需要延长疗程以利于细菌清除。中性粒细胞的细胞外网络，保护性凋亡或者胞葬作用，以及中性粒细胞持续存在产生的其他机制，在PBB中所起的作用究竟为何目前尚不清楚，还需要进一步的探索。患儿咳脓痰是抗生素治疗的指征，然而对于简单呼吸道感染患者还是应该避免使用，医生应该对抗生素在慢性湿咳患者中所发挥的作用有一个明确的认识。在PBB患者气道内长期有脓痰的情况下，应当预防性使用抗生素，以避免感染或者炎症持续进而病情加重，甚至发展到支扩。PBB会复发，但是其复发的几率和危险因素目前还不清楚，需要进一步研究明确，当PBB再发时IL-1信号通路的活性会明显增强。对我们正在进行的研究的初步分析表明，PBB复发的患者在2年随访中更容易被诊断为支气管扩张。PBB可以其他疾病并存，例如哮喘，免疫缺陷以及误吸，因此当遇到慢性湿咳的患儿时，应该想到这些鉴别诊断。