运动与自噬

运动与自噬的相互影响众所周知，长期有规律的运动可以使身体健康，早在2400年之前医学之父希波克拉底就曾说过：“阳光、空气、水、空气和运动，这是生命和健康的源泉。”运动的重要性可见一斑。自噬来源于希腊语“auto（自我）”与“phagy（吞食）”的组合，顾名思义就是细胞的自我消化。细胞自噬是细胞通过单层或双层膜包裹内源性物质形成自噬体，并与溶酶体融合成自噬溶酶体，降解内容物实现细胞物质和能量更新的过程。自噬和运动又有什么联系和影响呢？在正常生理活动下，细胞自噬保持基本水平，以保持蛋白质代谢平衡和细胞内环境稳定，但是很多因素可引起细胞自噬水平的改变，如能量缺乏、氧化应激、细胞器损伤、运动刺激等。细胞自噬对于机体具有重要的生理病理学作用,与肿瘤的发生、神经系统疾病的发生、病原体感染及免疫系统应答以及细胞的分化和衰老等多个生命活动过程相关。延缓衰老方面：衰老是生物体内在的性质，归因于内外环境的。细胞自噬是一个组成型的过程，细胞内衰老或受损的细胞器的清除，胞质中长寿命蛋白质的转变及细胞质重塑等都与细胞自噬有关。在饥饿状态下，通过自噬将胞质内长寿命的蛋白质降解成氨基酸以供中间代谢和生物合成所需，这是真核细胞在长期进化过程中形成的一种自我保护机制。提高细胞自噬能力可以延缓生物衰老的观点已广为接受，这方面的研究必将为促进人类健康和相关疾病的治疗作出贡献。稳态方面：细胞自噬是细胞自身调节维持稳态的重要过程,也是细胞的一种防御和应激调控机制。正常情况下细胞存在基本水平的自噬,细胞可以通过自噬清除失去功能的细胞器、降解长寿命或变性蛋白质与核酸等生物大分子,为细胞的资源再生和自身修复提供了必须的原料,并实现细胞养分的再循环与再利用,可以视为细胞内的环保工程。而在一些外界压力或某些生理条件下,细胞内的自噬水平会发生变化,如细胞在高温、高渗、病原体侵袭以及其他极端环境中都会发生高水平自噬,营养缺失、内部内质网压力、细胞器过度增殖或者药物处理也都会引起细胞自噬水平上调。细胞在发育分化和蛋白聚集积累等需要进行胞内结构的重组情况下,自噬水平也会上调。肿瘤发生方面：目前认为,自噬对于肿瘤细胞同时存在保护以及杀伤的双重效应。正常生理情况下，细胞自噬利于细胞保持自稳状态;在发生应激时，细胞自噬防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器的累积，抑制细胞癌变;然而肿瘤一旦形成，细胞自噬为癌细胞提供更丰富的营养，促进肿瘤生长.因此，在肿瘤发生发展的过程中，细胞自噬的作用具有两面性.尽管大多数抑癌蛋白可以激活细胞自噬这一结论被广泛接受，但p53作为重要的抑癌蛋白，在细胞核和细胞浆不同的亚细胞定位中对细胞自噬有着截然相反的调控.对于细胞自噬和癌症发生之间关系亟待深入的研究，这将会有助于人类更好地认识并最终攻克癌症。运动又会如何影响自噬水平？如何运动才能使自噬促进人的身体健康呢？一般来说，适宜强度的运动训练可通过提高骨骼肌、心肌等细胞的自噬水平，降解由于运动刺激所积累的破损和衰老的细胞器、或折叠错误的蛋白质，为肌纤维再生提供一定的能量与合成底物，并抑制骨骼肌和心肌细胞凋亡和死亡。但是过度训练则会因为细胞自噬的过度激活从而过多降解胞浆中的蛋白质和细胞器，导致骨骼肌和心肌细胞损伤和疲劳，免疫功能下降，甚至诱发自噬性细胞死亡。另外，适宜强度的运动训练也能通过适度上调细胞自噬水平从而对自噬相关疾病产生积极作用。近年来运动与自噬之间的关系越来越受科学家的关注，因为运动中肌肉的收缩对于维持骨骼肌质量有重要影响，而自噬在骨骼肌的建成中也发挥着重要作用。据文献报道，单次运动后，LC3-II，Beclin-1，Atg7和LAMP2a的表达性在恢复期间显著下降，而MuRF-1的表达明显增加，表明单次运动抑制骨骼肌中的自噬活性。而在心肌中，单次运动引起LC3-II先降低，后增加，于3小时到达峰值，激活AMPKα的磷酸化，并抑制mTOR的磷酸化。在2012年Jamart报道，超耐力运动显著上调相关基因ATG4b，ATG12，Gabarapl1，LC3b，BNIP31的转录，以及增加CathepsinLmRNA的表达。此外，运动减肥后的老年妇女Atg7、LAMP2、LC3、FoxO3A以及其目的基因MuRF1，MAFBx，BNIP3的mRNA的水平都增加3-7倍。目前有关运动训练与自噬相关基因表达的研究并不是很多，主要集中在Atg7、Atg9、LC-3、Beclin1、Lamp2等自噬活动的标志性基因。1984年Salminen对5月龄雄性小鼠进行剧烈的跑台训练后发现，自噬活性在运动后2~7天最强烈，且观察到自噬泡中存在不同降解阶段的线粒体，提示，自噬反应可能降解损伤的细胞器（线粒体），并为运动后回复期肌纤维的再生提供一定的能量与合成底物。Wohlgemuth等发现，8％卡路里限制及8％卡路里限制+终生自主运动均能使老龄大鼠趾肌Atg7、Atg9、LC3-II/LC3-I比值上升，且8％卡路里限制+终生自主运动使这种差异性表现的更为明显，这说明终生自主运动可能通过改善老龄大鼠趾肌的自噬活性，从而抑制因骨骼肌衰老而导致的细胞损伤和细胞死亡。另有研究认为，骨骼肌氧化损伤与自噬活性呈负相关，而卡路里限制+运动干预能通过自噬途径有效降低细胞氧化损伤，减少过氧化物总含量，增加趾肌纤维横截面，抑制细胞衰老。Chen等对心肌梗塞小鼠进行每天30min，速度1km/h、为期4周的跑台运动后发现，运动组LC3-II/LC3-I比值是非运动组的2.1倍，并以此认为运动训练可通过增强自噬活性提高损伤蛋白质的降解速率，产生新的营养物质，减轻心肌细胞损伤，抑制由心肌梗塞引起的凋亡，增强心脏功能。但最近Feng等研究发现，过度训练可使肌肉萎缩相关基因Atrogin-1、MuRF1及自噬相关基因Atg7、Beclin1、LC3、FoxO3表达显著增加，并因为认为过度训练可引起细胞自噬的过度激活，从而过多降解骨骼肌细胞质中的蛋白质和细胞器（线粒体、内质网）等主要成分，使肌肉发生萎缩，肌肉能力下降，细胞免疫功能降低。通过上述前人研究可知，适宜强度的运动训练可通过适度上调自噬水平降解细胞内的代谢废物和损伤的细胞器，从而维持细胞正常的稳态效应；但也会因为过度训练导致的细胞自噬的过度激活讲解过多蛋白质和细胞器，从而引起细胞损伤和疲劳，严重时肯能导致II型程序性细胞死亡。因此只有适宜适度的运动才能有利于细胞自噬的有利引导，而过度的运动则会导致自噬的表现过度，导致肌肉萎缩等肌肉问题，影响正常生活健康。另外在利用运动促进自噬来治疗疾病的方面美国德克萨斯大学西南医学中心自噬研究部门负责人、内科学及微生物学系BethLevine教授说：“我们推测锻炼有可能和饥饿一样，通过促进细胞自噬来满足对能量需求的增加，”为了验证这一猜想，研究人员构建出了一种携带BCl-2突变基因的转基因小鼠，BCl-2突变使得转基因小鼠无法在受到刺激(例如锻炼、饥饿)时发生细胞自噬。研究人员旨在利用这种方法确定运动对于自噬及小鼠身体的影响。随后研究人员将正常及转基因小鼠放到跑步机上半个小时，他们发现相比于正常的小鼠，转基因小鼠很早就表现出精疲力竭。这是因为突变小鼠不能提高自体吞噬，导致糖代谢异常，从而无法生成足够的能量。在接下来的高脂饮食试验中，研究人员发现在缺乏锻炼的情况下，给予高脂饮食的野生型小鼠和转基因小鼠体重均显著增高，并患上了与2型糖尿病相似的疾病。然而在正常锻炼的情况下，研究人员发现尽管运动使得两组小鼠体重下降，但突变小鼠的血糖水平仍然偏高。Levine认为新研究结果表明了自噬是锻炼促进健康的重要生理机制。通过操纵自噬作用有可能成为糖尿病治疗的一条新途径。通过本文的研究和讨论，证明自噬是人骨骼肌等肌肉建成的重要过程并且在延缓衰老、维持细胞稳定以及肿瘤形成发面发挥着举足轻重的作用，而在适宜运动的引导下，通过改变特殊类型细胞的自噬水平可促进代谢和能量合成，有助于肌纤维的再生和强健，并且有助于某些疾病的治疗。同样需要注意的是，过量的运动同样会导致自噬的过度发生，对身体造成负面的影响。