阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血清MMP22及TIMP22的作用

阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血清MMP-9MMP-2及hs-CRP的影响摘要:目的:研究应用阿托伐他汀(atuovastatin)对急性冠脉综合征(acutecoronarysyndromesACS)患者血清MMP-9MMP-2hs-CRP的影响。方法:选定ACS患者61例,稳定型心绞痛(SA)患者19例及正常对照组30例。随机将ACS患者分为阿托伐他汀组(33例)和常规组(28例),比较各组间血清MMP-9MMP-2及hs-CRP的水平变化。结果:ACS组与SA组及正常对照组之间血清MMP-9MMP-2及hs-CRP水平相比差异有统计学意义,两组干预后血清MMP-9MMP-2、及hs-CRP水平相比差异有统计学意义。结论:阿托伐他汀可降低ACS患者血清MMP-9MMP-2及hs-CRP水平,减少冠状动脉粥样斑块基质成分的降解和炎症反应,从而起到稳定动脉粥样硬化斑块的作用。关键词:急性冠脉综合症;基质金属蛋白酶2;基质金属蛋白酶9;高敏C反应蛋白︰阿托伐他汀Theeffectofatuovastatinonserumlevelofmatrixmetalloproteinase-9matrixmetalloproteinase-2andHighsensitivityC-reactiveproteinpatientswithacutecoronarysyndromeAbstract:Objective:ToinvestigatetheinfluencesofatuovastatinonserumMMP-9MMP2,andhs-CRPlevelsofpatientswithacutecoronarysyndrome(ACS).Methods:Therewere61patientswithACSand19patientswithSA.Meanwhile,30casesofagematchedcontrolindividualswereselected.Then61patientswithACSwererandomlydividedintotwogroups:atuovastatintreatmentgroupandregulartreatmentgroup.TheserumlevelofMMP-9MMP–2andhs-CRPwerecomparedamongallgroups.Results:TherewassignificantdifferenceinserumlevelofMMP-9MMP–2andhs-CRPbetweenACSgroupandSAgroupandcontrolgroup.TherewassignificantdifferenceinserumlevelofMMP-9MMP–2andhs-CRPbetweenatuovastatintreatmentgroupandregulartreatmentgroupaftertreatment.Conclusion:atuovastatincoulddecreasethebreakdownofmatrixcollagenandreduceinflammatoryreaction,anditmighthaveabeneficialeffectonsteadyingtheplaque.Keywords:ACS;MMP–2;MMP-9;hs-CRPatuovastatin急性冠状动脉综合征（ACS）是引起冠心病患者死亡及致残的主要原因各种致炎因素导致的炎症反应破坏冠状动脉斑块纤维帽的稳定性，使斑块发生破裂、出血，继而血栓形成是ACS发生的主要原因。MMP-9MMP-2在冠脉斑块破裂区域表达的增强,主要通过降解细胞外基质而削弱纤维帽促进斑块破裂[1],而导致冠心病的发生发展。hs-CRP是体内炎症反应的标记，可作为血管炎症的标记物，是心血管疾病的独立的危险的因素。本研究通过随机、对照的方法,在ACS患者应用阿托伐他汀干预前后测定其血清MMP-9、MMP-2及hs-CRP水平的变化,探讨阿托伐他汀干预对ACS患者减少炎症反应及稳定斑块的影响。1对象和方法1.1研究对象选择2006年9月～2009年9月在我院心内科住院的冠心病患者80例,其中ACS患者61例,男46例,女25例,平均年龄63.66±10.41岁;SA患19例,男10例,女9例,平均年龄66.07±10.66岁。将ACS患者随机分成阿托伐他汀组(33例)及常规组(28例)。选择健康正常人30例作为正常对照组,其中男13例,女7例,平均年龄63.15±8.05岁。所有受试者2个月内未服任何调脂药物,并除外合并高血压、脑卒中、严重肝肾功能不全、糖尿病、恶性肿瘤、手术后3个月之内、感染性疾病等患者。各组研究对象年龄、性别比等基本资料比较差异无显著性,具有可比性。1.2治疗方法阿托伐他汀组在发病24h内采血后即给予阿托伐他汀40mg,每晚1次口服至观察结束。常规组不服用阿托伐他汀,余治疗与阿托伐他汀组相同。所有患者在观察期间均按ACS治疗方案给予阿司匹林、肝素、硝酸酯、ACEI及β受体阻滞剂等治疗,不使用其他降脂、消炎、抗氧化药物。1.3标本的采集两组入院患者分别在入院24h内采集晨起空腹肘静脉血2ml,常温下1500rpm离心15min，取血清,标本-70℃冰箱保存待测。1．4血清hs-CRP测定：应用超敏乳胶增强免疫比浊法测定采用日本奥林巴斯AU2700型全制动生化分析仪，试剂由上海亚波生物科技有限公司提供1．5血清MMP2、MMP-9测定采用ELISA检测血清中MMP-9、MMP2浓度，酶联免疫反应试剂盒由北京晶美生物科技有限公司提供。严格按说明书进行操作1.6统计学处理应用SPSS13.0统计软件进行统计分析,数据以x±s表示,多组间比较采用方差分析,多组内两两比较采用q检验。2结果。ACS患者阿托伐他汀组与常规组干预前后血清MMP-9MMP–2及hs-CRP水平的比较从表1可以看出,两治疗组干预前后MMP-9、MMP2、hs-CRP的差异均具有统计学意义(P0.01)。阿托伐他汀组干预后较常规组MMP-9、MMP2、hs-CRP明显降低,两组间治疗前后差值相比,均具有显著性差异(P0.01)。表1两组干预前后血MMP-9、MMP–2、hs-CRP水平的比较(ng/ml,x±s)分组（n）MMP-9MMP–2hs-CRP阿托伐他汀组（33）干预前6.25±2.1349.99±30.9413.86±0.28干预后2.63±1.72☉﹡36.10±18.42☉﹡1.77±0.17☉﹡常规组﹙28﹚干预前2.03±0.8524.98±2.891.94±0.39干预后2.02±0.37☉﹡19.62±4.53☉﹡1.21±0.31☉﹡⊙与本组干预前比较P0.01,﹡与常规组比较P0.01。3讨论冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronaryathero-scleroticheartdisease,CAHD)的病理基础是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)。AS是一种多种免疫因素参与的慢性炎性疾病,免疫和炎性反应在AS的发生、发展过程中起着重要作用。在AS动脉粥样硬化形成的过程中，大量的实验资料显示细胞因子参与了该过程的发生发展。从局部炎症，斑块形成到斑块的稳定性，[2]炎症细胞因子起到了重要作用。血清基质金属蛋白酶(magimetalloproteinase，MMP)是造成斑块不稳定的重要原因之一。MMP是一组可降解细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)的重要酶类，它通过降解斑块纤维帽成分，破坏其结构加速斑块破裂导致ACS发生[3]。MMPs包括有许多类型，主要有明胶酶（MMP－2，MMP－9），胶原酶（MMP－1，MMP－8）、基质胶原酶（MMP－3），其在动脉粥样硬化的发生、发展过程中扮演重要角色，在维持血管的完整性和稳定性上起着非常重要的作用[4它们通常以酶原形式由多种细胞合成和分泌，如血管内皮细胞、单核细胞、血管平滑肌细胞、肿瘤细胞、成纤维细胞等，使斑块局部炎性细胞浸润、血管平滑肌细胞迁移，一旦被激活，可降解细胞外所有的基质成分[5,6]促使斑块破裂。MMP－2和MMP－9对AS斑块及血管重塑研究备受瞩目，他们都属于基质蛋白酶(MMPS)中的一种，主要由心肌细胞、炎症细胞、成纤维细胞等细胞合成与分泌[7]。Parks等[8]证实，MMP一2、MMP一9参与AS斑块局部炎性细胞的浸润，并受炎症因子(血小板衍生因子、TNF—a、表皮生长因子等)及cD40一cD40L通路的相互作用激活，在AS不稳定斑块局部呈过表达[9]在心脏严重病理过程中表达增加[10]，MMP-2和MMP-9可能是参与As的最主要的MMP。[11]在缺乏MMP-9的载脂蛋白E基因敲除小鼠模型中，AS斑块的损害程度明显减少[12]。研究表明[13]：在As斑块裂解区与冠脉损伤区都与MMPS的活性有关。MMP-2也是造成斑块不稳定性的重要酶，在炎症反应中表现出活性的增强。MMP－2、MMP-9水平与斑块的稳定性密切相关。MMPs，可特异地结合并降解细胞外基质(ECM)，从而削弱纤维帽，导致斑块的破裂。MMP一2、MMP一9参与AS斑块局部炎性细胞的浸润。在此过程中，MMPs对AS斑块内皮细胞基底膜的降解，可导致内皮细胞防御功能下降，从而导致血管壁的损伤。动脉粥样硬化斑块容易发生破裂的部位（尤其是斑块肩部和脂质核处）。本研究结果显示,ACS组血清MMP-2水平明显高于SA组及正常对照组说明血清MMP2水平变化与斑块不稳定性关系密切。提示ACS患者存在ECM降解的增加和斑块的不稳定。实验证明通过抗MMP-9的抗体能减轻和延缓AS的发展和斑块的破裂，促进斑块的稳定，斑块破裂组的MMP-9水平较非斑块组明显增高。MMP-9水平升高是发生斑块破裂的独立危险因素。hs-CRP是急性期反应的一种蛋白质和低度炎症的敏感标记物。据报导其水平增高可预测急性冠脉事件。已经作为预测血栓形成事件危险的有用的标记物。组织因子抗原和ACS及慢性冠脉病变的血栓形成增加有相关性。在病理状态下人的组织因子阳性的促凝微粒水平增高[14]。阿托伐他汀具有保护血管内皮功能、调脂、扩张血管、抗炎、抗血小板等的作用，在临床中己广泛应用于治疗冠心病，心绞痛、高脂血症等。动物实验也证实，阿托伐他汀对ACS有抗炎作用，能够增加不稳定斑块的稳定性。稳定斑块和减少炎症反应是他汀类药物治疗冠状动脉粥样硬化的非降脂作用之一。根据一系列大规模临床试验结果表明,在ACS早期应用他汀类药物可降低其临床事件的发生率。研究发现他汀类药物能抑制单核巨噬细胞表达及分泌MMP2,减少炎性细胞浸润。本研究结果显示:ACS患者应用阿托伐他汀干预1周后血清MMP-9、MMP–2及hs-CRP水平与干预前相比明显下降,与常规组相比差异有统计学意义(P0.01)。提示阿托伐他汀可通过降低血清MMP–2,及hs-CRP水平而起到稳定斑块的作用。总之,ACS患者存在动脉粥样斑块基质的降解增加和炎症反应,阿托伐他汀可通过其非降脂作用减少基质成分的降解和炎症反应,具有稳定斑块的作用,从而阻止或延缓ACS的发生发展。参考文献[1]IkedaU,ShimadaK.Matrixmetalloproteinsesandcoronaryarterydiseases[J].ClinCardiol,2003,26(2):55–59[2]HowardOM,OppenheimJJ,WangJM.Chemokinesasmoleculartargetsfortherapeuticintervention.JClinImmunol，1999，19（5）：280－292[3]MorishigeK，ShimokawaH，MatsumotoY，etal．Overexpressionofmatrixmetalloproteinase-9promotesintravascularthrombusformationinp