难治性血液病专题(第15章难治性慢性特发性血小板减少性紫癜)

中英文日报导航站第十五章难治性慢性特发性血小板减少性紫癜一．难治原因分析特发性血小板减少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura，ITP）是一种因免疫机制使血小板破坏增多的临床综合征，又称为免疫性血小板减少性紫癜（immunothrombocytopenicpurpura，ITP）。根据临床表现、发病年龄、血小板减少的持续时间和治疗效果，可将其分为急性型和慢性型两型。慢性ITP多发病于20～50岁之间，女性发病率较男性高2～3倍，绝大多数慢性ITP患者缺乏前驱症状或病因。本病起病隐袭、症状多变，有些病例除发现血小板减少外，可无明显临床症状和体征，多数病例的临床表现为皮肤淤点和淤斑。慢性ITP的发病机制尚未完全阐明。近40多年来的研究认为，慢性ITP是一种由于抗血小板抗体与血小板表面靶抗原结合，导致血小板破坏而发生的自身免疫性疾病。抗血小板抗体可以与血小板及巨核细胞结合，使之不仅破坏血小板，也通过抑制巨核细胞的增殖/成熟而造成血小板的髓内破坏，影响了血小板的生成。此外，体内、体外研究还发现血小板自身抗体能激活补体，通过补体介导的途径引起血小板破坏。由于确切病因不明，患者对治疗的反应各异。糖皮质激素是慢性ITP的首选治疗药物。皮质激素约可使60%～80%患者的病情获得改善，但仅10%～15%能达到完全缓解。它对本病作用的主要机制为：①抑制单核巨噬细胞系统（尤其是脾脏）吞噬和破坏附有抗体的血小板。②使毛细血管脆性减低，减轻出血症状。③抑制血小板抗体的形成。对皮质激素无效或维持剂量超过15mg/天的患者为难治性，需考虑结合或改用其它治疗。二．临床表现及辅助检查（一）临床表现慢性ITP一般起病缓慢或隐袭，常表现为皮肤与粘膜出血。出血症状相对较轻。血小板减少可呈持续性或反复发作，持续发作时，可持续数周或数月；反复发作者可有缓解期，缓解长短不一，可为一月、数月或数年。皮肤可有紫癜及淤斑，可发生于任何部位，但以四肢远侧端多见。粘膜出血程度不一，以鼻衄及齿衄和月经过多较多见，口腔及粘膜出血次之，血尿及胃肠道出血也可见到。本病中英文日报导航站在搔抓皮肤或外伤后，可发生皮肤淤斑，但关节和视网膜出血少见。出血症状一般与血小板计数相关，但并不平行。当外周血小板计数小于20×109/L，可并发严重的出血症状。在老年患者（大于60岁），当外周血小板计数相同条件下，其出血严重程度明显高于年轻ITP患者。本病出血原因主要为血小板减少，此外，血小板功能障碍也可能起作用。本病一般脾不大，反复发作者脾可有轻度肿大。（二）实验室检查1．血象血小板计数常在（30～80）×109/L，一般较急性为高。由于血小板减少，故出血时间延长，血块退缩不良，束臂实验（+）。除大量出血外，一般无明显贫血及白细胞减少。2．血小板形态及功能外周血小板形态可有改变。如体积增大、形态特殊、颗粒减少、染色过深等。周围血中巨大血小板为一些较幼稚的血小板。它能反映骨髓制造血小板情况，也易在脾内阻留。这些血小板对ADP、胶原、凝血酶或肾上腺素的聚集反应增强，能释放腺嘌呤核苷酸和血小板第4因子，故止血作用强，这可说明为何有的病人血小板计数虽较低，而出血症状较轻。有的病人血小板功能异常，表现为血小板聚集功能减低。慢性或间歇发作患者，其血液中的球蛋白还有抑制正常富有血小板血浆对ADP及胶原聚集反应的作用，这种抑制血小板聚集的球蛋白还具有血小板抗体的特点。此外，血小板第3因子的活力也减低，血小板的粘附性减低，血小板对ADP的聚集反应减弱，但对胶原的聚集反应正常。临床上有的病人血小板计数并不很低，但出血严重，可能是这个原因。3．骨髓检查骨髓中巨核细胞增多，以幼稚型巨核细胞增多明显，细胞胞质中颗粒减少，嗜碱性较强，产生血小板的巨核细胞明显减少或缺乏，胞质中出现空泡、变性。在少数病程较长的难治性ITP患者，骨髓中巨核细胞数可减少，其原因可能与抗血小板抗体、血小板第4因子和β血小板球蛋白等因子对巨核细胞的抑制作用有关。中英文日报导航站．血小板抗体血小板表面免疫球蛋白（PAIg，包括PAIgG、PAIgM、PAIgA）、PAC3的测定已成为ITP的一项重要检查方法。目前用抗球蛋白消耗试验或酶标法测定血小板表面免疫球蛋白，敏感性高，但缺乏特异性。血小板抗原的单克隆抗体固相化方法（MAIPA）敏感性和特异性更高，它直接用于检测抗血小板GPⅡb/Ⅲa、GPIb/Ix的特异性抗体。5．其它指标包括网织血小板（RP）、血小板生成素（TPO）、血小板微颗粒（PMP）、糖盏蛋白（glycocalicin）等。RP代表新生血小板，同时检测RP和TPO可鉴别血小板减少的原因。ITP患者因血小板破坏增多，巨核细胞代偿性增多，TPO水平无明显升高，而RP百分率明显增高。再障患者，巨核细胞和血小板均减少，血清TPO水平升高，RP显著降低。Sakane研究发现，血清TPO水平高的ITP患者治疗反应不佳，因为TPO水平升高，提示该患者巨核细胞也存在受抑制现象。PMP增高伴有大血小板的患者，止血功能较好，出血倾向减少。三．诊断与鉴别诊断（一）诊断本病应以血小板寿命缩短作为主要的诊断标准，但由于目前尚缺乏简单易行的检测方法，不易在临床上广泛应用，故临床上仍以本病的出血症状、血小板减少、出血时间延长、体检脾脏不肿大、骨髓巨核细胞增多、成熟障碍、抗血小板抗体增高、排除继发性血小板减少为本病的主要诊断标准。1986年中华血液学会全国血栓与止血学术会议对本病的诊断标准为：1.多次化验检查血小板减少。2.脾脏不增大或仅轻度增大。3.骨髓检查巨核细胞增多或正常，有成熟障碍。4.具备下列5项中任何一项者：①泼尼松治疗有效。②切脾治疗有效。③血小板相关抗体增多。④血小板相关补体增多。⑤血小板寿命测定缩短。由于血小板减少症的病因甚多，慢性ITP须与其它伴有血小板减少的疾病鉴别。中英文日报导航站（二）鉴别诊断1.生成性血小板减少无巨核细胞性血小板减少性紫癜，再生障碍性贫血，药物引起的巨核细胞生成障碍，维生素B12或叶酸缺乏所引起的恶性贫血，阵发性睡眠性血红蛋白尿后期。在这些患者，血小板减少，巨核细胞减少，少数虽可增多，但血小板寿命正常。2.微血管病使血小板破坏加快，导致血小板减少。见于各种原因所引起的小血管炎，海绵状血管瘤，及人工心脏瓣膜综合征等。在这些疾病中，血小板减少常伴红细胞破坏所致贫血。此外，尚有原发病或病因的表现。3.脾功能亢进使血小板在脾内阻留和破坏增多，引起血小板减少。除有脾大及血小板减少外，尚有白细胞减少及贫血，且有引起脾功能亢进的原发病。4.系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮（SLE）常伴发红细胞和白细胞减少，其中20%的患者伴发血小板和巨核细胞减少，大多是由于免疫异常所致。ITP可作为SLE的前驱症状，一定阶段后即呈现典型的SLE表现。5.Evans综合征这是ITP伴免疫性溶血性贫血的一种综合征，可以是原发性或继发性，临床上除有血小板减少所引起的出血症状外，尚有黄疸、贫血等征象，Coombs试验常（+），抗核因子阳性率也相当高。6.血栓性血小板减少性紫癜（TTP）临床特点为：微血管病性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、神经系统症状。任何年龄均可发病，起病急，有发热、出血症状及神经系统症状如意识障碍、半身麻木、失语、抽搐等，肾脏病变表现为蛋白尿、血尿，可发生黄疸，有不同程度的贫血。四．治疗（一）脾切除脾脏是产生血小板的部位，也是破坏血小板的场所。脾切除治疗ITP自1916年开展至今，目前仍然被认为是治疗本病较为有效的方法之一，可考虑作为皮质激素治疗无效患者的首选。脾切除的适应证为：慢性ITP经皮质激素治疗6个月以上无效者；泼尼松有效，但需较大剂量维持者；对激素治疗有禁忌或怀孕6个月以内，有严重出血者；有颅内出血倾向者。据临床统计，脾切除后获得明显疗效者为70%～90%。有些病情较严重的病例，脾切除后临床表现并未获得满意中英文日报导航站效果，但对皮质激素治疗的需要量则有所减少。脾切除后5～10年间，血小板恢复正常、持久完全缓解者可达45%～60%。但随着时间延长，缓解率逐年下降。脾切治疗无效者，原因之一与副脾存在有关。由于种种原因，即使手术中认真寻找，也不一定能发现全部副脾。除了外科进行脾脏切除外还可进行脾动脉栓塞，即在X线透视指引下，通过动脉插管将人工栓子（如明胶海绵）注入脾动脉分支中，造成部分脾梗死，实为一种内科部分脾切除。脾切治疗无效的另一个原因，提示部分ITP患者除存在血小板破坏增加外，还存在巨核细胞生成血小板障碍。除此以外，也可进行脾区放疗。（二）免疫抑制剂慢性ITP经皮质激素和脾切除后，疗效仍不佳者，或不宜皮质激素治疗而又不适于脾切除的患者，可考虑免疫抑制剂治疗。用于慢性ITP治疗的免疫抑制剂常用的有长春新碱、硫唑嘌呤和环磷酰胺等。1．长春新碱（VCR）开始每周2mg，静脉注射，每一疗程约4～6周。一般用药后1～2周血小板即回升，但停药后约2～3周大多数病例又可复发；也有间歇性给药维持血小板不下降的报告。有人以长春新碱每次静脉滴注6h，疗效更佳。该药的常见副作用为周围神经病变。2．硫唑嘌呤每日2～4mg/kg，一般需治疗数月后才见疗效，该药较为安全，可长时间应用维持量，但完全缓解者不多见。临床上与泼尼松合用，疗效更佳。3．环磷酰胺口服量每日50～200mg；或静脉注射，每隔3～4周一次，每次400～600mg。一般需3～6周才获效果，血小板回升后再维持4～6周。完全缓解率约25%～40%。环磷酰胺不宜长期应用，会引起不育和膀胱纤维化，甚至诱发第二肿瘤。4．环孢素A环孢素A是一种作用强的免疫抑制剂。一般认为它的免疫作用是抑制由T淋巴细胞释放的淋巴因子——IL-2（白介素-2）。TH细胞是环孢素A的主要靶细胞。小剂量短期使用环孢素A很少有副作用（如肾脏损害）。剂量为每日10mg/kg，分二次服用。5．霉酚酸酯（Mycophenolatemofetil,MMF）亦属免疫抑制剂，目前认为它能纠正ITP患者因免疫异常导致的血小板破坏。HouM等对21名皮质激素治中英文日报导航站疗和/或脾切除失败的患者给予1.5~2.0g/d的MMF口服治疗，24%完成缓解，29%部分缓解。检测发现，治疗有反应者的外周血CD3+和CD19+的单个核细胞数减少；21例中13例治疗前抗血小板GPⅡ/Ⅲa抗体阳性者，在MMF给药12周后，抗体水平明显下降。6．抗淋巴细胞球蛋白：通过对淋巴细胞的破坏，达到免疫抑制的目的，有效率约80%以上。过敏为其不良反应。（三）达那唑（danazol）雄性激素衍生物，对其他治疗疗效不佳的患者，有半数或少数（10%～60%）病例获得满意的效果。作用机制是免疫调节，影响Fc受体或Th/Ts的数量和比例。剂量为0.1～0.2g，每日2～4次。血小板一般用药后2～6周有所回升，疗效可维持2～13个月。在治疗过程中可以不用小剂量皮质激素。该药的副作用与雄性激素相似，肝功能受损。少数病人用本药后，血小板计数反而可以下降，应予注意。（四）大剂量丙种球蛋白静脉滴注（IVIG）RImbach等首先用IVIG治疗7例慢性与6例急性儿童ITP。结果是血小板数均在5日内明显上升，且无副作用。方法是每日0.4g/kg静滴，连续5天。其作用是通过上调FcRⅡb（Fc受体抑制剂）来阻断由Fc受体介导的巨噬细胞对抗体包裹的血小板的清除作用，使血小板破坏减少，血小板数因而上升。（五）大剂量甲泼尼龙大剂量甲泼尼龙（甲基强的松龙）能明显抑制网状内皮系统功能，减少血小