还原型谷胱甘肽用于预防和降低奥沙利铂周围神经毒性的研究

还原型谷胱甘肽用于预防和降低奥沙利铂周围神经毒性的研究庞丹梅，邓燕明，蓝晓珊，冯卫能，梁剑苗，徐绮华佛山市第一人民医院肿瘤内科，广东佛山528041EfficacyofreducedglutathioneinpreventingandreciucingneurotoxicityofoxaliplatinPANGDan-mei%DENGYan-ming,LANXiao-shan%FENGWei-nengtLIANGJian-mia〇tXVYi-huaDepartmentofMedicalOncology*FirstPeople*sHospitalofFoshanCityyFoshan528041,P.R.China【摘要】目的：观察还原型谷胱甘肽(GSH)预防和降低奥沙利铂周围神经毒性的作用。方法：将78例肠癌术后和胃癌术后准备进行FOLFOX4或mFOLFOX6方案化疗的患者，随机分为GSH组40例和对照组38例，GSH组在奥沙利铂化疗每周期同时给予GSH1.8g/d,l次/d•加入生理盐水100mU共3d(化疗前1d、当日和第2天）。对照组在化疗每周期同时给予生理盐水100mU共3d(化疗前1d、当日和第2天,在治疗前、化疗4个周期后、化疗8个周期后及化疗12个周期后分别记录临床感觉神经系统检查結果，并记录奥沙利铂周围神经毒性级别•有神经毒性症状的患者随访1年•每3个月复查1次临床感觉神经系统检查。结果：在治疗前、化疗4个周期、化疗8个周期后GSH组与对照组的周围神经毒性发生率差异无统计学意义，F0.05。完成12个用期化疗后GSH组3级周图神经毒性发生率为15%,4级周围神经毒性发生率为0,对照组3级周围神经毒性发生率为39.5%,4级周围神经毒性发生率为5.3%,3〜4级神经毒性两组间差异有统计学意义.P0.05•随访1年后，GSH组2级神经毒性发生率为0,1级神经毒性发生率为7.5%(3例）；对照组2级神经毒性发生率为0，1级神经毒性发生率为23.7%(9例两组差异有统计学意义，P0.05。结论：化疗时使用GSH可以预防和减少奥沙利铂所致周围神经毒性，中华肿痛防治杂志.2010,17(24):2057—2059[ABSTRACT]OBJECTIVE:Toobservetheefficacyofreducedglutathioneinpreventionandreductionofoxalipatin-inductedneu-rotoxidty.METHODS:Seventy-eightpatiemsaftergasticandcohonreclalcancerresectiontreatedwithFOLFOX4ormF()LFOX6regimenwererandomizedintoreducedglutathionegroup(GSHgroup)andcontrolgroup.FortypatientswereenteredinGSHgroupandthirty-eightpatientsincontrolgroup.OnedaybeforechemotherapywithoxalipJatin.thedaywithchemotherapyandthedayafterchemotherapy*theGSHgrouppatientsreceivedinfusionof1.8gofreducedglutationeintravenouslywtihNS】00niL.whilethecontrolgrouppatientsreceivedNS100mLinthethreedaywithchemotherapy.Theneurotoxityevaluationwasperformedbeforethetreatment,afterthefourthcycly»theeighthcyclyandthetwelfthcycleoftreatment.Thepatientswhohadtheneurotoxitysymptomswerefollowedupforoneyear.Theclinicalsensorynervoussystemexaminationwascheckedeverythreemonths.RESULTS：Afterthefourthandtheeiththcycle»theincidenceofneurotoxicitybetweenthetwogroupswasnotsignificantlydifferent(P0.05).Afterthetwelfthcycletheincidenceofgrade3and4peripheryneurotoxicityinthecontrolgroupwas39.5%*and5.3%.Theincidenceofgrade3and4peripheryneurotoxicityintheGSHgroupwas15%.and0%.Theincidenceofgrade3to4peripheryneurotoxicitybetweenthetwogroupswassignificantlydifferent(PC0.05).Oneyearfollowup.grade2to4peripheryneurotoxicitywasnotobservedinGSHgroupandthecontrolgroup»butgrade1peripheryneurotoxicitywas9(23.7%)patientsexperiencedinthecontrolgroupcom【关键词】胃肿瘤/药物疗法；肠肿瘤/药物疗法；还原型谷胱甘肽；奥沙利铂；用围神经毒性[KEYWtMIDS]stomachneoplasms/drugtherapy；intestinalneoplasms/drugtherapy;reducedglutathione；oxaliplatin；neurotoxity【中图分类号】R735.2R735.3【文献标识码】A【文章编号】1673-5269(2010)24-2057-03【基金项目】佛山市科技局重点科技攻关项目（200708072)【通讯作者简介】庞丹梅，女，天津人，主任医师，主要从事恶性肿瘤化疗的临床研究工作，Tel：86—757—83161135E-mail：[e-mail]奥沙利铂是新一代铂类抗肿瘤药物，已在多种肿瘤化疗中取得较好的疗效。它的剂量限制性毒性是周围神经毒性，严重时可影响肢体功能导致患者生活质量下降。有些严重的神经毒性需较长时间才能恢复，需减少药量甚至停止使用奥沙利铂，这势必影响抗肿瘤疗效。本研究开展了用还原型谷胱甘肽（reducedglutathione，GSH)预防和降低奥沙利铂周围神经毒性的研究，结果总结报道如下。1对象与方法1.1病例选择及一般资料2007-07-01—2009-07-12共收治78例大肠癌术后和胃癌术后患者，使用含奥沙利铂化疗方案病例人组。均为经病理确诊的大肠癌或胃癌患者，使用F0LF0X4或mF0LF0X6方案化疗，所有病例均签署知情同意书。排除病例：有脑转移的患者；有严重糖尿病患者;有明显肝肾功能异常的；有明显精神障碍或中枢神经系统障碍的患者。用抽信封方法随机分为GSH组和对照组。GSH组40例，男22例，女18例。年龄37〜75岁，平均年龄65.3岁，中位年龄53岁。胃癌15例，大肠癌25例，PS评分1〜2分。对照组38例，男23例，女15例。年龄41〜75岁，平均年龄66岁，中位年龄55岁。胃癌14例，大肠癌24例，PS评分1〜2分。两组一般资料比较差异无统计学意义，P0.05,具可比性。1.2治疗方法两组患者均采用FOLFOX4或mFOLFOX6方案进行化疗。F0LF0X4方案：奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：10092712)85mg/m2加入5%葡萄糖液500mL静脉滴入3h，d1、d2;亚叶酸钙（澳大利亚科鼎有限公司，批号：W064066AA)200mg/m2加人生理盐水500mL静脉滴入2h;5-氟尿嘧啶(5-FU，上海旭东海普药业有限公司，批号：101114)400mg/m2静脉滴人，后继600mg/m2持续灌注22h,d1,、d2。每2周重复。mF0LF0X6方案用法：奥沙利铂85mg/m2加人5%葡萄糖液500mL静脉滴入3h,d1；亚叶酸钙400mg/m2加入生理盐水500mL静脉滴入2h,d1；5-FU400mg/m2静脉滴入，后继2400mg/m2持续灌注48h。每2周重复。GSH组：在奥沙利铂化疗每周期同时加用GSH(意大利斯德大药厂，批号:0146)1.8g/d，l次/d，加入生理盐水100mL静脉滴入共3d，化疗前1d、化疗当日及第2天。对照组：化疗末周期同时给予生理盐水100mL/d，共3d，化疗前1d、化疗当日及第2天。1.3观察指标在治疗前、化疗4个周期后、化疗8个周期后及化疗12个周期后分别记录两组病例临床感觉神经系统检查，包括痛触觉、位置觉、运动觉及腱反射检査结果，并记录奥沙利铂周围神经毒性级別。有神经毒性症状的患者随访1年，每3个月复査1次临床感觉神经系统检查。出现3级神经毒性进行肌电图检查，检测正中神经及腓总神经。1.4评价标准奥沙利铂的神经毒性评价标准按NCI-CTC2.0毐性评价标准（国立癌症研究所的常规毒性判定标准1998年修订版)分为4级。1级:腱反射消失或感觉麻木（包括针刺感)但不影响功能;2级:感觉缺失或感觉麻木(包括针刺感)影响功能但不影响日常生活活动;3级：感觉缺失或感觉麻木（包括针刺感）影响日常生活活动；包括不能完成精细动作；4级：长期感觉确实影响功能。1.5统计学方法采用SPSS12.0软件分析。两组间率的比较采用X2检验。检验水准a=0.05。2结果2.1急性神经毒性在用药后24〜48h内发生，表现为口唇周围麻木及咽喉部感觉障碍。GSH组在第12个周期化疗时有1例发生急性神经毐性；对照组共有3例发生急性神经毐性，在第10个周期化疗时有2例发生，在第12个周期时有1例。两组间急性神经毒性发生率差异无统计学意义，X2=0•32，P〉0.05。GSH组及对照组的4例急性神经毒性症状均在用奥沙利铂后第2天消失。2.2慢性累积性神经毒性表现为四肢肢端麻木感，感觉减退，严重时(3〜4级神经毒性)不能完成精细动作，例如不能扣纽扣、用筷子、穿拖鞋走路掉鞋无知觉。临床神经系统检査腱反射消失，痛触觉减低。完成12个周期奥沙利铂方案化疗后，奥沙利铂累积剂量800mg/m2后，2级神经毒性明显增加。两组神经毒性发生率见表1。发生〉3级慢性累积性神经毒性的患者中有8例进行了肌电图检査。GSH组3例，对照组5例，肌电图均显示手正中神经及足腓总神经感觉神经动作电位幅度降低，感觉神经传导速度减慢，但运动神经传导速度正常。随访复查1年后，GSH组2级神经毒性发生率为0，1级神经毐性发生率为7.5%(3例）；对照组2级神经毒性发生率为0,1级神经毒性发生率为23.7%(9例）。两组差异有统计学意义，P0.05。表1GSH组与对照组外周神经毐性发生率比较神经毒性分级治疗41个周期后（％）治疗8个周期后（％）治疗12个周期后（％）GSH组对照组GSM对照组GSH组对照组040（100.0)37(97.4)34(85.0)28(73.7)21(52.5)8(21.1)101(2.6)3(7.5)5(13.2)10(25.0)708.4)2002(5.0)3(7.9)3(7.5)6(15.8)3001(2.5)2(5.3)6(15.0)15(39.5)4000002(5.3)3讨论奥沙利铂是新一代铂类抗肿瘤药物，已在结直肠癌、胃癌等肿瘤化疗中取得较好的疗效。奥沙利铂相比顺铂在肾毒性、恶心呕吐、脱发方面的不良反应较轻，患者易于接受，但其剂量限制性毒性是周围神经毒性，表现为急性感觉神经毒性和慢性累积性神经毒性两方面特别是慢性累