讲题一CARDS十年,改变的力量.

CARDS十年，改变的力量——从2014ADA糖尿病指南看糖尿病血脂管理理念变迁十年，能改变什么？糖尿病管理十年变迁十年前十年后我国糖尿病患病人群约两千多万这个数字令人震惊地超过了1亿糖尿病被冠名“富贵病”糖尿病走入千家万户强化降糖是主流观念适当控制血糖成为潮流人们视胰岛素为“毒品”，不到万不得已绝不使用胰岛素早用早受益的理念被越来越多的人认可糖尿病管理就是控制高血糖开始重视糖尿病多种危险因素综合管理十年间，糖尿病血脂管理经历了怎样的变迁？十年前（2004年）ADA糖尿病指南对血脂管理的推荐DIABETESCARE,VOLUME27,SUPPLEMENT1,JANUARY20041启动他汀看胆固醇水平年龄40岁,TC≥135mg/dL，启动他汀治疗使LDL降低30%2所有DM患者一致的治疗目标LDL100mg/dL(2.6mmol/l)3重视TG/HDL-C治疗和达标使用烟酸使TG150mg/dL，HDL40mg/dL(女性50mg)4推荐使用联合治疗为了血脂达标，他汀类联合贝特类或烟酸类是必需的十年后，2014年ADA糖尿病指南更新①大部分DM患者启动他汀超越胆固醇水平确诊CVD；＞40岁且伴≥1种CVD危险因素；④不推荐联合治疗降脂药联合应用并不比他汀单药治疗带来更多心血管获益，故不推荐；③弱化了对TG和HDL-C的推荐TG150mg/dL，HDL-C40mg/dL(女性50mg)是可取的，首选生活方式干预但使用他汀使LDL-C达标仍是首选策略；②目标值更低无CVD者LDL-C100mg/dl(2.6mmol/l)有CVD者LDL-C＜70mg/dl(1.8mmol/l)DiabetesCareVolume37,Supplement1,January2014UKPDS研究首次揭示了糖尿病大血管并发症首要元凶：LDL-CTurnerRC.etalBMJ1998;316:823-828.调整多种危险因素后，危险因素与CHD风险相关性排序LDL：No.1HDL：No.2调整多种其他危险因素后，TG与糖尿病CHD风险未显示相关性。2013ADA年会公布最新研究，进一步证实了LDL-C在糖尿病CHD发病中的重要意义ADA2013,Poster1425选取2009-2010年美国全国健康与营养调查（NHANES）中的糖尿病人群（年龄≥40岁，平均LDL-C101mg/dl，25.7%有CHD病史），采用基于Framingham风险方程的MarkovCHD风险模型，估计在LDL-C水平增加5%、10%或15%情况下的CHD事件数量。CHD事件包括致死性和非致死性心肌梗死和心绞痛LDL-C微量增加即导致T2DM患者CHD风险增加2.7%5.3%7.9%2.7%5.4%8.1%0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%5%10%15%5年10年5年和10年内总CHD事件发生率增加的百分比（%）这意味着，年龄≥40岁的美国DM人群LDL-C增高15%，则10年内分别增加108,363例非致死性CHD和12,040例致死性CHD病例LDL-C水平增加百分比ADA2013,Poster1425指南十年变迁，改变了什么？胆固醇管理得到高度重视，治疗理念不断提升：管理胆固醇水平降低CVD总体风险十年经典，持续推动DM胆固醇管理理念不断进步唯一专门在糖尿病患者中进行的他汀临床终点研究-----CARDSCARDS：时代背景DM高CVD风险和不断上升的死亡率呼唤更有效的CVD一级预防;123当时的DM血脂管理指南强调LDL-C升高时使用他汀，而事实上很多DM患者LDL-C常常无显著增高;DM患者的血糖和血压管理倍受重视，而是否需要降脂治疗，学术界充满困惑。CARDS从一开始就充满了创新ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇.第一个专门针对2型糖尿病患者的他汀一级预防试验入选基线LDL-C水平不高的人群【平均3.0mmol/L(117mg/dL)】使LDL-C水平降得更低【平均降至2.1mmol/L(80mg/dl)】123CARDS研究设计入选患者:在英国和爱尔兰的132所研究中心登记注册2型糖尿病，无心梗和冠心病病史至少一个其它冠心病危险因素，LDL-C≤4.14mmol/L(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75岁ColhounHM,ThomasonMJ,MacknessMI,etal.DiabetMed.2002;19:201-211.2838患者阿托伐他汀10mg/天安慰剂304个主要终点事件随机分组前6周安慰剂基线期安慰剂阿托伐他汀显著降低TC和LDL-C水平安慰剂阿托伐他汀ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.平均降至2.1mmol/L(80mg/dl)ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696.主要终点：首次发生主要心血管事件的时间，包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中年安慰剂事件数127阿托伐他汀事件数83累积危险(%)051015012344.7537%P=0.001由于疗效显著，研究比预期提前2年结束阿托伐他汀显著降低DM患者主要CV事件阿托伐他汀显著降低DM患者的卒中事件G.A.Hitman,etal.Diabet.Med.24,1313–1321(2007)卒中累积风险比（%）阿托伐他汀安慰剂随机时间（年）48%P=0.016亚组[mmol/L(mg/dL)]安慰剂n(%)阿托伐他汀n(%)HR(95%CI)LDL-C≥3.1(120)66(9.5)44(6.1)0.62(0.43,0.91)LDL-C3.1(120)61(8.5)39(5.6)0.63(0.42,0.94)P=.96HDL-C≥1.35(54)62(8.4)36(5.2)0.59(0.39,0.89)HDL-C1.35(54)65(9.6)47(6.4)0.66(0.45,0.95)P=.71TG≥1.7(150)67(9.6)40(5.5)0.56(0.38,0.82)TG1.7(150)60(8.4)43(6.1)0.71(0.48,1.05)P=.40TC≥5.4(200)71(10.1)44(6.2)0.59(0.41,0.86)TC5.4(200)56(7.9)39(5.5)0.67(0.45,1.01)P=.67ColhounHM,BetteridgeDJ,DurringtonPN,etal.Lancet.2004;364:685-696..2.4.6.811.2阿托伐他汀更好安慰剂更好DM患者使用阿托伐他汀普遍获益，与基线LDL-C水平无关CARDS研究结论•结论一•结论二基线LDL-C无明显升高的DM患者使用阿托伐他汀治疗显著降低了CVD事件获益与基线LDL-C水平无关CARDS对当时的血脂管理理念提出挑战挑战一：DM患者启动他汀治疗是否需要特定LDL-C阈值？挑战二：当时指南中2.6mmol/L的LDL-C治疗目标是否可以更低？DM患者启动他汀治疗是否需要特定LDL-C阈值？针对挑战一的进一步探索ASCOT-DM亚组：再次针对基线LDL-C无显著增高的DM合并高血压人群入选患者:高血压+2型糖尿病3+CVD危险因素无冠心病病史•TC6.5mmol/L(250mg/dL)且TGs4.5mmol/L(400mg/dL)40-79岁阿托伐他汀10mg/天安慰剂2532患者主要终点：总心血管事件和手术，包括心血管死亡、非致死性MI（症状性或静息性）、不稳定性心绞痛、慢性稳定性心绞痛、威胁生命的心律失常、非致死性心衰、非致死性卒中、外周动脉疾病、视网膜血管血栓、血管重建、短暂性脑缺血发作（TIA）、可逆性缺血性神经功能缺损。DiabetesCare28:1151–1157,200523%P=0.036安慰剂阿托伐他汀DiabetesCare28:1151–1157,2005结果：阿托伐他汀显著降低了DM合并高血压患者的心血管事件总心血管事件和手术（%）2008CTT荟萃分析：专门针对糖尿病患者的降胆固醇治疗分析•入选14项他汀研究，共18,686例糖尿病患者数据•平均随访4.3年•主要终点：LDL-C每降低1.0mmol/L对主要血管事件的影响，主要血管事件定义为心梗梗死或冠心病死亡、卒中、冠脉血管重建Lancet2008;371:117-125结果：他汀治疗显著降低DM患者的主要血管事件主要冠脉事件22%P0.0001冠脉血管重建25%P0.0001卒中21%P=0.0002主要血管事件21%P0.0001LDL-C每降低1mmol/LLancet2008;371:117-1252008CTT荟萃分析：他汀治疗的临床获益与基线血脂状况无关Lancet2008;371:117-125TCLDL-CHDL-CTGLDL/HDL无论男女老少，肥胖与否，不管是否罹患轻度肾脏疾病，所有糖尿病患者均能从他汀治疗中获益。更为重要的是，即使基线LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能从他汀治疗中获益。─Dr.ColinBaigent(CTT协作组成员，牛津大学)Lancet2008;371:117-125糖尿病类型性别年龄是否降压治疗BMI收缩压舒张压吸烟状况eGFRCV风险2008CTT荟萃分析：多种类型糖尿病患者均可从他汀治疗中获益十年探索推动了指南更新：大部分DM患者启动他汀无需考虑LDL-C•合并CVD者；•无CVD，年龄40岁，合并1个以上RF**RF包括血脂紊乱、高血压、吸烟、蛋白尿、早发CVD家族史以降低大血管事件为最终目标，下列DM患者无论基线LDL-C应立即启动他汀DiabetesCareVolume37,Supplement1,January20142013中国糖尿病管理指南（征求意见稿）《2013中国2型糖尿病防治指南》同样做出了上述推荐DM患者他汀目标值是否可以更低？针对挑战二的进一步探索他汀一级预防研究显示：LDL-C降低更多，事件更低JAmCollCardiol2004;43:2142–6Y=0.0599x-3.3952R2=0.9305P=0.0019109876542310-1557595115135155175195冠心病事件(%)LDL-C(mg/dL)Woscops-pAFCAPS-pWOSCOPS-SASCOT-PAFCAPS-SASCOT-STNT-DM亚组：强化阿托伐他汀治疗使LDL-C降低更多能否获益更多？入选患者•全球256个中心；•确诊CHD患者；•伴有糖尿病n＝1,501阿托伐他汀80mg/d(n=748)阿托伐他汀10mg/天(n=753)随访4.9年主要终点:首次发生主要心血管事件（冠心病死亡，非致死性、非操作相关性心肌梗塞，心脏骤停复苏，致死性或非致死性卒中）的时间ShepherdJ,etal.DiavetesCare.2006;29:1220-1226TNT-DM亚组：阿托伐他汀积极治疗，LDL-C降低更多，获益更显著HR:0.75(95%CI0.58,0.97)P=0.026阿托伐他汀10mgLDL-C：96.7→98.6mg/dl(2.56mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C：95.6→77mg/dl(2.0mmol/L)0.200.100.150.0500123456时间(年)主要终点事件发生率ShepherdJ,etal.DiabetesCare.2006;29:1220-122625%P=0.026合并CVD者LDL-C目标：1.8mmo/L(70mg/dl)无CVD者LD