药物化学_绪论

Medicinalchemistry刘美凤[e-mail]1Introductionreferencebook2019/12/163药学（pharmacy）是一门研究药物的发现、开发、制备、及其合理使用的科学，也称为药物科学（pharmaceuticalscience）；相关二级学科药物化学（medicinalchemistry）：药物发现的先导学科；生药学（pharmacognosy）：传统中药与现代中药；生物药学（biopharmacy）：生命科学在药学中的应用；药理学（pharmacology）：研究药物与机体相互作用规律的科学；药剂学（pharmaceutics）：将药物制成适当剂型的科学；药物分析（pharmaceuticalanalysis）：应用物理、化学和生物的方法测定分析药物的组成、结构和含量；临床药学（clinicalpharmacy）：以合理用药为目的的新学科；2019/12/164药物（drug）药物：相对低分子量的、可与生物大分子靶点结合、产生生物学效应的特殊化学物质（天然药、化药、生物药）；这种生物学反应对治疗来说是有益的，从毒性的角度来说是有害的；药物的作用预防、治疗、诊断疾病；调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康；2019/12/165药物来源天然药物植物药：板蓝根、双黄连；抗生素：青霉素、链霉素；生化药物：酶、维生素；合成药物全合成：诺氟沙星；半合成：阿莫西林（氨苄西林的４-羟基衍生物）；基因工程药物胰岛素2019/12/166Synthesis48.9%Plant11.1%Animal9.1%Microbial6.4%Sea2.0%Vaccines4.3%Mineral9.1%基本药物的来源PartSynthesis9.5%2019/12/167药物分类1、处方药（Prescription）必须由医生或试验室确诊疾病，使用的药物需医师处方，并在医生指导下使用的药物，如治疗心血管疾病的药物；精神药物：指作用于中枢神经系统，产生兴奋或抑制的药物，连续使用产生依赖；麻醉药品：指连续应用后易产生身体依赖，可成瘾的药物，如阿片，吗啡，可卡因，大麻，海洛因等；抗肿瘤药：药物本身毒性较大；刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察；2.非处方药（nonprescriptiondrugs,overthecounterdrugs,OTC）是消费者可不经过医生处方，直接从药房或药店购买的药品，而且是不在医疗专业人员指导下就能安全使用的药品；用以缓解轻微短期病症及不适，治疗轻微病症并按规定方法使用是安全有效的；药物效应动力学（Pharmacodynamics）作用、作用机制药物代谢动力学（Pharmacokinetics）吸收、分布、代谢、排泄2019/12/168DrugAdministrationDruginSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination2019/12/1692019/12/16102019/12/1611HeLaCellCulture2019/12/16122019/12/1613药理学试验方法：实验药理学、实验治疗学、临床药理学；临床前药理实验；1.药效学研究；2.一般药理学研究；3.药代动力学研究；4.毒理学研究；临床药理实验：I期：人体耐受性试验，20-30例（健康志愿着）；II期：探索性实验，200-300例（患者小群体）；III期：验证性实验，300例以上（患者大群体）；IV期：安全性试验，新药上市后的监测；2019/12/1614二、药理学发展简史1909年德国R.Ehrlich发现砷凡纳明治疗梅毒和锥虫病，开创了应用化学药物治疗传染病的新纪元；1935年德国G.Domagk在研究中发现，磺胺药百浪多息治疗细菌感染。G.Domagk也因此被选定为1939年诺贝尔生理学和医学奖得主；1940年英国H.W.Florey在A.Fleming研究的基础上，从青霉菌培育液中提出青霉素，从而进入了抗生素（化学治疗药物）的新时代；ConceptofMedicinalchemistrybyIUPACIUPAC:InternationalUnionofPureandAppliedChemistryMedicinalchemistryisachemistry-baseddisciplineInvolvingaspectsofbiological,medical,andpharmaceuticalsciences.Itisconcernedwiththeinvention,discovery,design,identificationandpreparationofbiologicallyactivecompounds,thestudyoftheirmetabolism,theinterpretationoftheirmodeofactionatthemolecularlevelandtheconstructionofstructure-activityrelationship(SAR),therelationshipsbetweenchemicalstructuresandpharmacologicalactivityforaseriescompounds.2019/12/1616药物化学（medicinalchemistry）：发现和开发新药、合成化学药物、阐明药物构效关系、研究药物小分子与机体细胞和大分子之间相互作用规律的一门综合性学科；药物化学包括的三级学科：合成药物化学（syntheticmedicinalchemistry）：研究化学药物合成，是药物化学与有机合成化学的结合；生物合成药物化学（biosyntheticmedicinalchemistry）：研究用发酵等生物方法合成化学药物，是药物化学与生物技术的结合；天然药物化学（Thechemistryofnaturalproducts）或中药化学（chemistryofChineseherbalmedicine）：研究天然产物特别是药用植物或中药中所含的化学成分，是药物化学与植物学、生药学、中药学等的结合；2019/12/1617药物化学的研究对象天然产物（动物、植物、矿物）：是药物化学最早的研究对象，又是先导化合物的重要来源；化学合成药物：通过有机合成化学、组合化学、合理药物设计等途径得到合成药物，是药物的重要来源，也是药物化学的主要研究对象；微生物和生化药物：利用基因组学和蛋白组学研究抗生素、酶抑制剂、免疫调节剂等；2019/12/1618药物化学的研究内容化学结构特征、理化性质、稳定性；体内生物效应、毒副作用；体内生物转化（代谢）；构效关系；作用靶点以及与靶点的结合方式；药物合成方法；药物化学的任务和使命人类寿命的不断延长生活质量的不断提高毒副作用耐药性的增加新疾病（AIDS、SARS、疯牛病、禽流感等）的产生和威胁新药需求MissionofmedicinalchemistryToobtainnewchemicalentities(NCE)forclinicaldrugbymoleculardrugdesignorstructuremodificationofbioactivecompoundTostudytherelationshipbetweenstructureandphysicochemicalcharacter(solubility,PKaandoil/waterpartitioncoefficients)Tovalidateacidity,alkalescenceandstabilityofdrug,TostudymetabolizesubstanceanditsactivityToelucidateinteractionbetweendrugandtheirreceptorsatmolecularlevelforinterpretationofdrugfunctionalmechanism药物化学的历史和发展1806年从阿片中分离出吗啡1819年从咖啡中分离出咖啡因19世纪从古柯叶中分离出可卡因19世纪中期有机化合物：水合氯醛的镇静及乙醚的麻醉1899年阿斯匹林的上市：对天然化合物进行结构修饰药物化学的基础药物化学的形成构效关系研究：磺胺（对氨基苯磺酰胺）作为药效团，电子等排原理、立体选择原理等青霉素的发现具有划时代的意义；链霉素的发现对人类抗击结核有重要贡献；头孢菌素的合成心脑血管疾病药物：1924年硝酸甘油治疗心绞痛；1953年利血平作为降压药上市；1979年钙离子通道阻滞剂硝苯地平上市；1981年ACE抑制剂卡托普利上市；小计量阿斯匹林作为溶栓药物…内源性活性物质的研究与使用：用薯蓣皂苷半合成甾体激素，替代天然来源的激素药物（量微，提取价格昂贵抗肿瘤药物研究：第一个肿瘤药盐酸氮芥作为生物烷化剂用于临床；抗代谢药甲氨蝶呤治疗白血病，绒毛膜上皮癌；紫杉醇等药物化学的快速发展NNHOOOO(S)-thalidomideNNHOOOO(R)-thalidomide反应停：五十年恩怨手性药物发展反映停事件:上世纪60年代，沙利度胺（Thalidomide）良好的镇静作用，可以减轻孕妇的呕吐反应。致畸胎，产生海豹儿当时使用的药物为消旋体，2个对映体都具有镇静作用，S-（+）-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成临苯二甲酰谷氨酸，干扰胎儿谷氨酸类物质转变成叶酸。干扰胎儿发育，造成畸胎。制定药事法规，上市前必须进行特殊的毒理实验，尽可能以单个对映体上市1300多种化学药物，其中528种具有手性结构，，目前只有61种以单个对映体供药用手性药物带来的市场效益及增长的需求2000年手性药物销售1320亿美元，比1999年增加13%1999年手性药物销售1170亿美元1997年手性药物销售910亿美元，比1996年增加21%1993年手性药物销售356亿美元，比1992年增加22%1990年手性药物销售180亿美元1997年全世界100个热销药物中，50个是单一对映体(手性药物)100个热销药物852亿美元50个手性药物428亿美元1993年97个热销药物中，手性药物仅占20%1984年后仿制药（GenericDrug）成为有意义的方向2004年美国FDA黄皮书中10357种批准的新药已有7602种被仿制GenericPharmaceuticalAssociation公布三年内失去保护的药每年销售350亿美元EliLilly和Merck建立自已的仿制药厂Novartis用820亿美金买了二个仿制药厂FoundationofmedicinalchemistryofmoderntimeChemistryOrganicchemistry,structurechemistry,spectroscopy,crystallography,combinatorialchemistry,physicalchemistry…BiologyBiochemistry,moleculebiology,cytology,genetics,pharmacology,pharmacokinetics,immunology,toxicology…ComputerBioinformation2019/12/1628新药研究的近代发展1、合理药物设计合理药物设计（rationaldrugdesign）是依据生命科学研究中所揭示的潜在药物作用靶点（包括酶、受体、离子通道、核酸等