药物基因检测与个体化用药(牡丹江)

药物基因检测与个体化用药佳木斯大学附属第一医院药剂科雷力力2014.5.24123主要内容药物基因组学与个体化治疗药物基因检测的临床意义我院药物基因检测开展情况药物基因组学与个体化治疗影响药物临床反应的因素20130816有效性、安全性、毒性内部因素外部因素年龄性别体重遗传因素剂量饮食合并用药药物反应个体差异年龄老年、儿童、新生儿性别身高、体重环境因素食物/吸烟/合并用药合并症病程药物反应个体差异机制器官功能基因型遗传结构20130816影响药物临床反应的因素药物的两重性治疗作用不良反应Wewouldn’tthinkofbuyingshoesinasinglesize我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋Sowhyshouldwebesatisfiedwithone-size-fits-allmedicine?那为什么我们就满足于千人一方呢？疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群基因?环境?药物不良反应基因多态性引起的药物反应差异基因多态性引起的药物反应差异基因突变基因多态性转运蛋白异常代谢酶异常受体异常吸收分布排泄代谢药物效应异常血药浓度差异药动学差异药效学差异临床合理用药的遗传研究遗传多态性药动学药效学吸收(A)分布(D)代谢(M)排泄(E)受体离子通道酶免疫系统细胞因子个体化的药物治疗品种剂量用药时间给药途径疗程……20130816肝脏受体个体差异P450美托洛尔遗传药理学为指导的个体化用药临床用药模式经验用药循证用药以遗传药理学为指导的个体化用药通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安全、有效的剂量，减少可能的不良反应。药物基因检测的临床意义为什么要检测基因型药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后，对于快代谢患者可以增加用药剂量，对于慢代谢患者可以减少用药剂量。为什么要检测基因型药物代谢可以根据药物代谢基因的突变情况分为超快代谢、快代谢、中间代谢和慢代谢四种类型。检测药物代谢酶基因位点后，医师可以根据代谢类型确定用药剂量，从而提高疗效和减少不良反应。研究对象：基因位点医疗机构检验项目目录（2013年版）收载研究对象：药物中国国家处方集附录收载基因与质子泵抑制剂药物代谢分型奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑检测基因CYP2C19*2(G＞A)/CYP2C19*3(G＞A)1.1基因型：GG/GG，快代谢药师建议：增加药物用量。1.2基因型：GG/GA，中间代谢药师建议：正常用量。1.3基因型：GG/AA，慢代谢药师建议：适当减少用量。1.4基因型：GA/GG，中间代谢药师建议：正常用量。基因与质子泵抑制剂药物代谢分型1.5基因型：GA/GA，中间代谢药师建议：正常用量。1.6基因型：GA/AA，慢代谢药师建议：减少药物用量。1.7基因型：AA/GG，慢代谢药师建议：减少用量。1.8基因型：AA/GA，慢代谢药师建议：减少用量。1.9基因型：AA/AA，慢代谢药师建议：更换使用药物。前体药物氯吡格雷硝酸甘油可待因他莫昔芬基因与ß-受体阻滞剂分型ß-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。检测为2个位点（1）、药物代谢酶：CYP2D6*10，分为CC型，快代谢型，CT型：中代谢型：TT型：慢代谢型。（2）、药物作用受体：ß-受体，分为GG型：不敏感型；GC：中间敏感性；CC：敏感性。基因与华法林分型检测基因位点：CYP2C9*3(A＞C)、VKORC1(G＞A)；我院药物基因检测开展情况123我院药物基因检测开展情况高血压基因导向治疗华法林、氯吡格雷亚甲基四氢叶酸还原酶高血压基因导向治疗受体基因ADRB1—美托洛尔ACE—ACEI、ARB抗高血压药物代谢酶基因CYPCD6---美托洛尔CYP2C9---氯沙坦氯吡格雷1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡格雷的PCI患者，远期发生支架血栓密切相关。野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成活性代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右；杂合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发生支架血栓的风险为28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52%左右。华法林CYP2C9*3：A/C变异，AA型，野生纯合子，正常代谢，AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反应；CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药.华法林VKORC1：A/G变异，AA型，野生纯合子，对药物敏感，用药量需减少，AG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药；GG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。VKORC1c.-1639GACYP2C9AAACCCGG2倍a2倍a1.5倍bGA2倍a1.5倍b正常bAA正常b正常b正常b亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFRC677T基因MTHFRC677T基因野生型纯合子（CC型），杂合子（CT型）突变纯合子（TT型）变异后，体内血浆叶酸及红细胞叶酸明显降低，而同型半胱氨酸明显升高，监测MTHFRC677T基因多态性可以确定哪些人应该补服叶酸及补服剂量。亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFRC677T基因野生型纯合子（CC型）---体内叶酸及同型半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保持在正常水平（血浆hcy10µmol/L以下），人体处于健康状态。突变纯合子（TT型）---体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（血浆hcy10µmol/L以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综合症风险增高。亚甲基四氢叶酸还原酶---MTHFRC677T基因杂合子（CT）---处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变纯合子引起的一些疾病。应对措施：野生纯合子基因型：为正常基因型，人体叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求补服叶酸即可。突变纯合子基因型：为变异基因型，应在正常补服剂量的基础上增加约一倍，杂合子基因型在正常剂量基础上增加约50%。