药物性肝损伤

「药物性肝损伤（DILI）」是临床极具挑战的难题，中华医学会消化病学分会曾在2007年发布了「急性药物性肝损伤」诊治建议草案，内容仅针对急性DILI，2014年7月美国胃肠病学会（ACG）发布了首个药物性肝损伤临床实践指南，迈出了药物性肝损伤规范化诊治的第一步，然而该指南仅适用于特异质性肝损伤。近期，中华医学会肝脏分会发布了国内首个药物性肝损伤指南，该指南同时适用于固有型DILI（InDILI）和特异质性DILI（IDILI）。下面就为大家总结一下本指南的要点。流行病学1.我国尚缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，其主要原因为我国DILI数据多来自医疗相关机构的门诊及住院患者，难以明确DILI在人群中的确切发病率。2.明确指出DILI的危险因素，包括宿主因素（遗传因素如药物代谢酶等的HLA遗传多态性、非遗传因素如年龄、性别、妊娠、基础疾病等）、药物因素和环境因素（酒精、吸烟等）。DILI的耐受性、适应性及敏感性的定义指南明确了DILI耐受性、适应性以及敏感性的定义，耐受性是指个体在药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据；适应性是指个体在药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常；易感性是指个体在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。准确区分上述概念对DILI的治疗决策有重要意义。发病机制发病机制仍然分为药物及其代谢产物的直接肝毒性和特异质性肝毒性两大类，而亦有学者将其概括为药物及其代谢产物所致的「上游」事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的「下游」事件，目前观点倾向于认为「适应性免疫攻击」是最后的共同事件。指南提出，将DILI的发生发展完全归因于活性代谢产物增多而导致毒性增加的传统观念并不准确，目前观点认为，肝组织修复状态可能是肝损伤进展或消退的内在决定性因素。指南新引进「恢复性组织修复（RTR）」的概念，RTR以肝细胞再生和肝组织修复为特征。近年提出的「两阶段模型」备受重视，阶段I是DILI的启动阶段，与药物的中间产物、自由基生成等机制有关，而阶段II是肝损伤的「进展或消退阶段」，与RTR的「缺乏」或「充分」相对应。DILI的病理分类起初，国际医学科学组织委员会将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型，而随着有关DILI研究的不断发展，其分类也随之发生变化，而目前国际上对DILI尚无统一的分类系统，而本指南综合各家意见，提出了我国的DILI病理学分类。根据靶细胞分为肝细胞损伤、胆管上皮细胞损伤和肝血管内皮细胞损伤；根据临床分型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型；根据病程分为急性和慢性，急性DILI包括小叶性肝炎（轻、中、重度）、混合性肝炎、淤胆性肝炎、单纯性淤胆和肝窦阻塞综合征（SOS）、肝小静脉闭塞症（VOD）。慢性根据其发展过程分为慢性肝炎-肝纤维化-肝硬化、胆管消失综合征/慢性淤胆型肝炎-胆汁性肝纤维化-胆汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纤维化-淤血性肝硬化以及特发性门静脉高压症（IPH）。不同分类之间均有其对应关系。此外，本指南指出，药物诱导的肝脏肿瘤与非药物诱导的肝脏肿瘤难以鉴别，已证实的有口服避孕药及达那唑等合成代谢类固醇。总结而言，DILI的特点为损伤靶点多，病理类型多，囊括了肝脏病理的所有范畴，无特异性。DILI的临床分型和表现基于发病机制可分为固有型DILI和特异质性DILI，前者有预测性，与药物剂量密切相关，潜伏期短，个体差异不显著，相对少见，后者可进一步分为免疫特异质性DILI和遗传特异质性DILI。基于病程分为急性DILI和慢性DILI，既往肝细胞损伤型以3个月为界限，胆汁淤积型/混合型则以6个月为界限，而2011年重新定义为肝细胞损伤型/混合型超过3个月，胆汁淤积型超过6个月为迁延性DILI，此为新增概念，而任何类型的肝损伤持续超过1年定为以慢性DILI。基于受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型和肝血管损伤型，指南新引入「R值」的概念，R=（ALT实测值/ALTULN）/（ALP实测值/ALPULN），而更有最新研究提出「新R值」的概念，不同之处在于取ALT或AST两者中的高值进行计算，主要根据临床表型及ALT、ALP和R值来进行鉴别。修订的DILI的判断标准如下：1.肝细胞损伤型：ALT≥3ULN且R≥5；2.胆汁淤积型：ALP≥2ULN且R≤2；3.混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2R5。若ALT和ALP达不到上述标准，则称为「肝脏生化学检查异常」。实验室、影像和病理检查血清ALT、ALP、GGT和TBil等改变为诊断DILI的主要指标；超声、CT、MRI等常规影像学检查和ERCP在DILI的诊断和鉴别诊断上有重要价值。近年来，陆续报道新的DILI生物标志物（BM），包括与细胞凋亡相关的BM、与细胞坏死相关的BM、线粒体特异性BM、与免疫应答相关的BM、反映胆汁淤积的BM、与药物代谢相关的BM等，然而，除与药物相关的BM外，其他BM对DILI的诊断缺乏特异性，需进一步临床研究证实。当上述检查无法明确是否为DILI时，可行肝活检病理组织学检查。诊断和鉴别诊断1.诊断要点：需注意排除其他病因所致肝损伤，如病毒性肝炎、酒精性肝病及其他遗传代谢性原因引起的肝损伤和可能存在的自身免疫性肝损伤等；当有基础肝病存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，需注意鉴别；当有多种病因存在时，更难诊断DILI。2.DILI诊断流程：本指南推荐RUCAM量表对药物与肝损伤的因果关系进行综合评估，根据评分结果可将因果关系分为5级，极可能＞8分，很可能6-8分，可能3-5分，不太可能1-2分，排除0分。3.DILI严重程度分级：国际上将急性DILI严重程度分为1-5级，结合我国肝衰竭指南，分级如下：0级（无肝损伤），1级（轻度肝损伤），2级（中度肝损伤），3级（重度肝损伤），4级（急性肝衰竭），5级（致命）。4.规范诊断格式：命名、临床类型、病程、RUCAM评分结果、严重程度分级。如：药物性肝损伤，肝细胞损伤型，急性，RUCAM9分（极可能），严重程度3级。5.鉴别诊断：应与各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆状核变性、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各种疾病鉴别，尤其需注意与经典AIH的鉴别，因两者临床表现类似。DILI的治疗尽量停用可疑药物并避免再次使用可疑药物；此外，由于目前无证据显示2种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此，本指南不推荐2种或以上抗炎保肝药物联用。轻度DILI停药后迅速恢复，重度需保肝药物治疗，推荐早期乙酰半胱氨酸（NAC）清除自由基，糖皮质激素对DILI的疗效缺乏RCT研究，需严格掌握适应证，权衡利弊，谨慎选择。经验表明，血清ALT相对高者可用双环醇和甘草酸制剂，血清ALT相对低者可应用水飞蓟素；熊去氧胆酸和翔安蛋氨酸治疗胆汁淤积型DILI有效，上述药物亦缺乏RCT证实。对SOS/VOD等肝血管损伤型DILI，早期应用低分子肝素有一定效果。对于出现肝性脑病和严重凝血功能障碍的急性/亚急性肝衰竭，以及失代偿性肝硬化等重症患者，可考虑肝移植。本文主要参考文章为2015年最新版《药物性肝损伤诊治指南》