药物的化学结构与药效的关系.

第三章药物的化学结构与药效的关系第一节药物化学结构的改造一、生物电子等排原理1．电子等排体在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有相同外层电子的原子和原子团称为电子等排体。2．生物电子等排体⑴定义：将凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。⑵类型：①经典生物电子等排体意义：这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。一价等排体二价等排体三价等排体四价等排体环内相当体-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3-O-,-S-,-NH--CH2--CH=,-N=-P==C=，=N+=，=P+=-O-,-S-,-NH--CH2--CH=CH-举例：如苯妥英乙琥胺CCONHCC2H5CH3COCCOONHNHCH2举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。H2NCOCH2CH2N(C2H5)2H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2O-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-NH2,-SH,-CH3CH=,-N=，-P=举例：如苯妥英乙琥胺CCONHCC2H5CH3COCCOONHNHCH2举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。H2NCOCH2CH2N(C2H5)2H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2O②非经典生物电子等排体a．常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2—b．在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。3．生物电子等排原理利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。二、前药原理1．药物结构修饰保持药物的基本结构，仅对结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。2．前药结构修饰后的衍生物常失去原药的生物活性，给药后，可在体内经酶或非酶的作用（多为水解）又转化为原药，使药效更好的发挥。这种无活性的衍生物称为前药。3．前药原理采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。①改善药物在体内的吸收②延长药物的作用时间③提高药物的组织选择性④提高药物的稳定性⑤改善药物的溶解性⑥消除药物的苦味4．前药原理的意义第二节①改善药物在体内的吸收药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差，脂水分配系数小，吸收不好。丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大，吸收也改善，而且在体内的酶催化水解快，能达到药物修饰的效果。林可霉素返回②延长药物的作用时间药物的转运和代谢快，作用时间较短。为了维持有效血浓度，必须反复给药，给治疗带来诸多不便。如修饰结构，可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短，6小时给药一次，修饰为乳糖酸红霉素盐，则作用时间延长，8～12小时给药一次。作用时间短的药物，制成大分子盐，一般可使作用时间延长，而且对淋巴系统有高的亲和力，浓度高，对治疗有利。链霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。红霉素OOOOOHHOOHOOHOONHOO返回③提高药物的组织选择性如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高，pH值低。利用这些特点，设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物，服用后，到达癌细胞组织时，受酶分解为己烯雌酚，使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织，有利于治疗，较少影响正常细胞。HOOH己烯雌酚返回④提高药物的稳定性有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。维生素C具烯二醇结构，还原性强，在存放过程中，极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯，活性与维生素C相等，稳定性提高，其水溶液也相当稳定。一些药物不经口服途径给药，疗效显著，但口服给药时，则效果不好。原因之一是这些药物对胃酸不稳定，被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差，其茚满酯则对胃酸稳定，可供口服，吸收性也改善。维生素C返回⑤改善药物的溶解性多种酸性或碱性有机药物在水中溶解度较低，溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶性盐类，不仅溶度增大，溶解速度也相应提高，更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药，一般是口服给药。癫痫发作时，需注射给药，但苯妥英水溶性低，其钠盐虽易溶于水，又碱性太强，易水解析出苯妥英使溶液混浊，而不适用于注射。将其分子引入N-磷酰氧甲基，作成磷酸3-羟基甲苯妥英酯，其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍，能满足注射要求。NHHNOO苯妥英返回⑥消除药物的苦味不少抗生素类药物有很强的苦味，用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味，经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味，成酯修饰为碳酸乙酯奎宁，则苦味消除。返回O2NCHCHCH2OCOC15H31OHNHCOCHCl2水解O2NCHCHCH2OHOHNHCOCHCl2氯霉素第二节药物的理化性质与药效的关系根据药物作用方式的不同，药物可分为结构非特异性药物和结构特异性药物。结构非特异性药物的药理作用与化学结构关系较少，主要受理化性质的影响；而结构特异性药物的药理作用与化学结构相互关联，并与特定受体的相互作用有关。常见的结构特异性药物CXO(CH2)nNAr局麻药HNSO2NH磺胺药Ar(OCH2)nCHOHCH2NHβ－受体阻滞剂CCNR拟肾上腺素1．脂水分配系数•脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。2．脂水分配系数表示方法•P值•LgP（因P数值较大）3．数学表达式为：WCCP0一、溶解度和分配系数4．意义P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。二、解离度药物多为弱酸性或弱碱性化合物，在体液中部分解离。药物的解离度增加，会使药物离子浓度上升，不易透过生物膜，难于被吸收；而解离度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运。所以药物需要有合适的解离度，才能使药物有最大的活性。1．酸性药物：随介质pH增大，解离度增大，体内吸收率降低。2．碱性药物随介质pH增大，解离度减小，体内吸收率升高。解离度对吸收的影响1)胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3~7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收；2)肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5~10）在肠道易吸收。如可待因（pKa8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收；3)酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃肠道用药或外用。解离度对分布、排泄的影响生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自细胞内向细胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服NaHCO3使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。第三节药物化学结构对药效的影响一、基本结构对药效的影响①定义在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。②举例：如局部麻醉药的基本结构为，磺胺类药物的基本结构为，拟肾上腺素类药物的基本结构为：NCCR1SO2NHR2NHNn(CH2)XOCArABC③意义具有相同药理作用的类似物，一般都有其基本结构④应用基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。二、官能团对药效的影响1．烃基2．卤素3．羟基和巯基4．醚和硫醚键5．磺酸、羧酸、酯6．酰胺7．胺类三、立体结构对药效的影响1．原子间距离对药效的影响2．立体异构对药效的影响几何异构举例：如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体的止血作用比顺式强。光学异构举例：如维生素C的L（+）-异构体的活性为D（-）-异构体的20倍；D（-）-肾上腺素的血管收缩作用较L（+）-肾上腺素异构体强12-15倍；D（-）-异丙肾上腺素的支气管扩张作用为L（+）-异丙肾上腺素异构体的800倍。