药物开发新趋势论文

世界新药研发趋势摘要：总结国内外相关文献，从研发投入、风险、数量以及技术动向等方面分析世界新药研发趋势，并结合我国新药研发现状提出建议。关键词：世界新药研发趋势新药研究与开发是一项高技术、多学科、高投入、高风险、长周期的复杂系统工程。近年来，随着药品市场集中化程度的提高以及竞争的加剧，新药研发的速度明显减缓，研发成本不断上升。以研发为主的制药工业的研发投入占总销售额的比重已经成为各行业之首，达到了航天工业和国防工业的5倍，几乎是计算机的软件及其服务业的2倍，而且这种投入还在以每5年翻一倍的速度持续增长[1]。飙升的研发费用也使全球制药公司面临着巨大的研发压力。同时由于竞争的加剧，新产品的“市场排他期”也急剧缩短，这无疑降低了新药上市后的收益。一、研发投入不断增长医药产业是经济合作与发展组织（OECD）公布的四大高技术产业之一，它具有典型的高技术特征。最近几十年新药费用不断增加，以美国为例：1993年的研发费用为160亿美元；2004年增长为400亿美元；2006年增长为552亿美元；2007年继续增长，达588亿美元，同1993年相比增长了267.5%，也就是说新药研发投入的总费用增长了将近3倍。另外，美国Tufts药物开发调查中心（TuftscenterforchestudyofDrugDevelopmentCSDD）估算了每个新药的平均研发成本：2003年8.97亿美元；2002年8.02亿美元，而1996年仅为6.08亿美元，更早时间的1987年仅为2.31亿美元[2]。这些数据同样说明，药物的研发成本急剧增加，在不到20年的时间，研发成本增长了将近3倍。2006年该中心预测：开发一个新的生物技术药物平均耗资12亿美元。欧洲制药工业协会（TheEuropeanFederationofPharaceuticalIndustriesandAssociations，EFPLA）2006年的研究结果显示[3]：临床前研究的费用占药物研发总费用的25.9%，临床研究费用占43.1%，法规机构的审批费用占9.2%，上市后安全检测费用占13.2%。可以看出，无论在欧洲还是美国，临床试验的直接成本都是研发费用的主要组成部分。分析研发成本上升的原因主要有：(1)需要开发的新产品的复杂程度不断增加；（2）临床试验的成本不断增加；（3）日渐严格的政策法规的影响；（4）新技术的采纳和应用。二、研发风险不断增加通常研究中的化学药品能够进入市场的成功率非常低，平均需要筛选500010000个化合物，最终才有一个NCE（新化学实体）获得批准上市[4]。在美国被FDA批准进行临床试验的抗感染和具有神经药理学作用的NCE的比率通常仅为20%～30%；生物技术药物批准的通过率为30.2%[5]。有关资料表明[2]：整体上完成Ⅲ期临床试验的NCE竟有1/3不能获准上市；药品从早期开发到上市销售的成功率，欧洲为1/4317，美国仅为1/6155；一个大型制药公司每年可能会合成上万种化合物，但其中能够进入临床试验的只有十几、二十几种化合物，进入Ⅰ期临床试验的NCE中，大约只有71%能进入Ⅱ期临床，31.4%能进入Ⅲ期临床试验，最后能够通过批准上市的可能只有1～2个。最近几年，整个制药业研发失败的比例越来越大，仅2003年上半年就有一家制药公司和生物科技公司宣布中止研发项目，或被FDA勒令停止研发；同年默克公司就中止了5种药物的研发[6]。2006年底，辉瑞公司宣布终止降低胆固醇药物的临床研究，公司在该项目上已经投入10亿美元；2007年10月，辉瑞公司又做出了停止销售吸入性胰岛素（Exubera）的定，公司税前损失达到28亿美元，净利润下降77%[7]。新药研发的风险加大，一方面是由于化学药物的开发空间越来越窄，应用目前的知识和方法很难筛选出新药；另一方面一些容易开发的产品已经基本开发完成，需要开发的大都是针对更为复杂的疾病的新产品，特别是针对慢性疾病和退行性疾病的药物。三、新药上市数量持续减少新药研发投入虽高，但是回报却不乐观表1给出了1996～2007年全球上市新药的数量。从中我们可以看出：新药研发速度持续减缓，全球新药投放市场的数量从1996年的51个下降到2007年的26个。四、新药研发的技术动向目前国际上创新药物研究的发展趋势呈现两个显著的特点：一是生命科学的前沿技术如功能基因组、蛋白质组和生物信息学等与药物研究紧密结合，以发现和验证新型药物靶点作为主要目标，并取得了显著进展；二是理论和结构生物学、计算机和信息科学等新学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，由此出现了一些新研究领域和具有重要应用价值的新技术，它们对于创新药物研究与开发将产生深远的影响。在创新药物领域，最值得关注的重大技术进展之一是高内涵筛选技术（HCT）的创立。高内涵筛选是在保持细胞结构和功能完整性的前提下，尽可能地同时检测被筛样品对细胞、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导等多个环节的影响，从单一实验中获取多种相关信息，确定其生物活性和潜在毒性[8]。应用高内涵筛选技术能够加速发现具有潜在开发前景的活性化合物，设定深入评价的优先次序，为构效关系研究和结构优化改造提供有力的支持。因此，高内涵筛选代表着创新药物研究技术发展的必然趋势。五、热点开发药物（一）抗恶性肿瘤治疗药物据WHO的统计数字，2007年全球新确诊的肿瘤病人多达1200万人，而过去几年来全球每年死于癌症的病人高达700万人以上。到2010年，癌症将取代心血管病成为世界死亡人数最多的疾病[9]。蛋白质/多肽类生物工程抗癌药物发展非常迅速，除两个畅销的“细胞激动剂抑制剂”类抗癌新药Herceptin和Glivec外，近年来上市的还有：治疗非何杰金氏症的Revlimid，治疗乳腺癌、结肠癌和多发性胶质瘤的Abastin，治疗晚期结肠癌的Erbitux，治疗恶性肉瘤的Deforolimus，治疗非小细胞肺癌的Eloxatin，等等。此外，美国一些制药公司还在积极开发抗癌疫苗，包括预防前列腺癌的疫苗、预防“人乳头状瘤病毒”所引起的宫颈癌疫苗、预防病毒性肝癌的疫苗等。植物抗癌药也将成为国际抗癌药物市场上一大类主导产品。紫杉醇注射液自开发上市至今一直畅销国际医药市场，累计销售额已超过200亿美元。除此之外，国际医药市场上还有多种植物来源的畅销抗癌药物制剂，如喜树碱系列产品（拓扑替康和依立替康等），经典老药“长春花碱”系列，依托泊甙和新开发的中国植物来源的抗癌新药如雷公藤甲素（南蛇藤素），冬凌草甲素、乙素、丙素等等。（二）抗神经退行性疾病治疗药物随着生活水平的提高，人口的老龄化，对神经退行性疾病如老年性痴呆(Alzheimer’sdiseaseAD）、帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）以及肌萎缩性侧索硬化（Amyotrophiclateralsclerosis，AIS）等中枢神经系统疾患的治疗需求日益迫切。为了有效地治疗和控制这类疾病，人们在不断地寻找和鉴定新的药物靶点。最近的研究表明，α-轴突核蛋白能引起帕金森病，Parkin蛋白能拮抗α-轴突核蛋白的毒性，保护神经细胞，但变异的Parkin蛋白则会与α轴突核蛋白一起加剧多巴胺能神经元的毒性损害。而线粒体复合酶Ⅰ被抑制，可引起α-轴突核蛋白的凝聚，造成多巴胺能神经元死亡。另外，腺苷A2A与多巴胺神经元变性及拟多巴胺能神经出现的副反应密切相关。因此，根据α-轴突核蛋白和腺苷A2A受体调控通路的关键靶标，寻找抑制神经元凋亡和修复多巴胺能神经元损伤的小分子神经营养物质，可为研究新一代治疗帕金森病的药物奠定基础。另外，研究表明，淀粉样前体蛋白（APP）代谢和τ蛋白过量磷酸化等因素都与阿尔茨海默病的发生有关。因此，深入研究有效中药与天然药物对APP代谢和τ蛋白磷酸化通路的影响，对于获得新一代治疗阿尔次海默病的先导化合物具有重要意义[10]。（三）抗病毒性传染病药物随着艾滋病和病毒性肝炎等疾病在全球迅速蔓延，对治疗药物的需求急剧增加，促进了抗病毒药物的迅速发展。2009年免疫缺陷病毒/艾滋病治疗剂全球销售额预测，治疗免疫缺陷病毒的药品销售额2009年可望增加到71亿美元[11]。目前国外研发的主要方向一是利用病毒复制过程中病毒基因组所需的关键性酶作为靶点筛选新药；二是寻找和发现病毒新受体，合成其抑制剂，干扰病毒颗粒与宿主细胞的融合及穿透细胞膜侵入宿主细胞的过程；三是以病毒颗粒的表面抗原为靶点，合成新的抑制剂。同时，基于干扰素信号转导通路研究治疗肝炎新药和以病毒感染过程的多重受体进行多靶点平行筛选的工作也取得初步成果。总之，抗病毒药物研究应以病毒感染宿主细胞途径和增殖循环过程中的重要蛋白（如HIV融合蛋白gp41和HBV壳体核心蛋白capsids等）为关键靶标，建立基于蛋白-蛋白和蛋白-细胞相互作用的药物设计方法和筛选方法，以发现抗艾滋病和乙型肝炎等药物的先导化合物[10]。（四）其它治疗新药今后世界级新药的开发将更加侧重于能改善人们生命/生活质量的新药[12]，如抗糖尿病的新药、减肥新药和治疗精神分裂症的新药均有可能成为潜在的重磅级新药产品。六、我国新药研发现状就我国的新药研发现状而言，形势更加严峻。首先研发投入严重不足，研发投入仅占销售收入的1%～2%。以创新研发为企业发展驱动力的跨国制药公司绝大多数的研发投入比例占销售收入的15%～20%。即使是以仿制非专利药为主的印度制药公司，其研发投入的比例也接近销售收入的10%。其次研发水平明显偏低，据中国卫生经济学会统计：中国目前生产的药品中，具有自主知识产权的药品不到3%，97%以上的国产药品为仿制药，外资制药企业以及合资制药企业基本占据了原研药市场[13]。有资料表明：自20世纪90年代以来，我国上市的新药中只有一种抗疟疾药蒿甲醚进入了国际市场，一种重金属解毒药二巯基丁二酸钠得到了美国FDA的认可[14]。七、结语新药开发一直是我国医药产业的薄弱环节，也是我国医药产业努力的核心。国际新药开发的趋势对我国医药产业提出了新的要求，必须在新兴技术上及时跟踪，努力缩小与先进国家在新药研发上的差距；同时新技术的发展也给我们提供了一个跳跃式发展的可能。如何积极引导新兴技术研究及其产业化，以及合理组织新药研发活动，最大限度利用我国医药产业的各方面资源，走合作开发的模式，应是我们当前亟待解决的问题。参考文献[1]黎沉静，陈丹仪，陈凯先等.中国新药研究开发现状[J].生命科学，2004，16(5):324-329[2]JosephAD，RonaldWH，HenryG.Thepriceofinnovation:newestimatesofdrugdevelopmentcosts[J].JournalofHealthEconomic，2003，22(2):151-185[3]EFPLA.Thepharmaceuticalindustryinfigures[R].Brussels:2006[4]雷霆，刁天喜主编.2006.美国制药工报[5]刁天喜，武士华.新药研究开发成本影响因素探析[J]，中国新药杂志，2007，16(20):1636-1640[6]文建平.明天谁来为新药研发买单[N].医药经济报，广州：2004-10-11[7]克林斯曼.新药研发启示录——28亿美元的代价[J].中国处方药，2007，67(10):79[8]李韶菁，杜冠华.细胞水平的高通量药物筛选技术研究进展[J].中国药学杂志，2008，(2):84-87[9]2012年全球抗肿瘤药物市场趋势预测[EB/OL].[10]马艳红.从基因功能研究到创新药物[N].中国医药报，北京：2006-12-26[11]陶剑虹，于丽.从世界前沿进展分析药物研发和企业发展的未来[J].中国处方药，2006，57(12):45-47[12]李娜，诸黎星，邹栩.1996-2005年全球上市新