药理学第二章外周神经系统药理.

第二章外周神经系统药理周围神经自主神经非自主神经：运动神经（支配骨骼肌）副交感神经交感神经传入神经（感觉神经）支配内脏、腺体、平滑肌第一节传出神经系统一、传出神经的解剖分类传出神经分类模式图Ach:乙酰胆碱NA:去甲肾上腺素突触：节前纤维与次一级神经元的连接；神经末梢与效应器的连接。突触是传出神经系统完成传递信息的重要结构。突触由突触前、突触间隙、突触后三部分组成。二、传出神经突触的超微结构突触前膜：神经末梢靠近间隙的细胞膜。前膜是神经递质合成、贮存、释放的部位。突触后膜：效应器或次一级神经元靠近的细胞膜,后膜上有与递质相结合受体。突触间隙：前膜与后膜间的空隙，间隙宽约有15~1000nm,间隙内存在有递质及灭活递质的酶。三、传出神经系统的递质递质：当神经冲动到达末梢时,从末梢释放的一种化学传递物称为递质，递质传递神经的冲动和信号,与受体结合产生效应。递质在神经末梢膨体内合成、贮存，前膜释放，与受体结合产生效应，被酶所灭活。乙酰胆碱(Ach)去甲肾上腺素(NA)传出神经系统递质神经递质的释放NA的消除(1)摄取(uptake)摄取-1：约75~90%被神经末梢摄取。摄取-2：心肌、血管、肠道平滑肌摄取。(2)灭活摄取-1的NA——MAO摄取-2的NA——COMT和MAO神经递质的消除Ach被突触间隙内的乙酰胆碱酯酶(AchE)水解。每一分子的AchE1min内可水解105分子Ach。Ach的消除四、传出神经系统的受体(一）受体命名根据递质选择性与受体结合的不同而命名胆碱受体(acetylcholinereceptor)：M、N受体肾上腺素受体(adrenoceptor)：、受体1、胆碱受体(1)M胆碱受体(毒蕈碱受体，M受体)五种亚型：M1、M2、M3、M4、M5。(2)N胆碱受体（烟碱受体)N1受体：神经节N受体N2受体：骨骼肌神经肌肉接头N受体(二)受体分型心脏：抑制，四负。腺体：汗腺、唾液腺、胃腺、呼吸道腺。分泌增加。眼睛：缩瞳、睫状肌收缩。胃肠平滑肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌松弛。膀胱逼尿肌：兴奋时收缩，蠕动增加，括约肌松弛。支气管平滑肌：兴奋时收缩。M受体兴奋效应N2受体兴奋效应N2受体兴奋时，骨骼肌收缩2肾上腺素受体（、）(1)受体1受体：皮肤、粘膜血管，内脏血管2受体：突触前膜、突触后膜（20%）(2)受体1受体：心脏2受体：支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管、骨骼肌受体兴奋效应1受体：血管收缩，冠状血管收缩。胃肠平滑肌松弛2受体：突触前膜受体——负反馈抑制NA的释放。突触后膜受体——皮肤、粘膜血管收缩，胃、肠平滑肌松弛,脂肪分解。受体兴奋效应1受体：心脏——心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。2受体：支气管平滑肌、冠状血管、骨骼肌血管扩张。骨骼肌收缩糖原分解、糖异生、脂肪分解五、传出神经系统的生理功能去甲肾上腺素能神经兴奋胆碱能神经兴奋心脏兴奋抑制血管收缩扩张胃肠平滑肌舒张收缩支气管平滑肌舒张收缩膀胱逼尿肌舒张收缩瞳孔散大缩小唾液稠稀汗腺手心脚心分泌全身分泌骨骼肌收缩(2受体)收缩（N2受体）六、传出神经系统药物的基本作用及分类（一）基本作用1.直接作用于受体激动药拮抗药2.影响递质的释放、转化、贮存第二节肾上腺素能神经药拟肾上腺素药抗肾上腺素药受体激动药，受体激动药受体激动药肾上腺素能阻断剂肾上腺素能阻断剂（一）构效关系肾上腺素受体激动药的基本化学结构：-苯乙胺一、拟肾上腺素药-苯乙胺组成：苯环、碳链、氨基儿茶酚胺肾上腺素、去甲上腺素异丙肾上腺素、多巴胺非儿茶酚胺类间羟胺、麻黄碱去氧肾上腺素1.儿茶酚胺药物作用强，维持时间短，易被COMT灭活；非儿茶酚胺药物作用弱，维持时间长，不易被COMT灭活。2.碳原子上的氢被-CH3取代后，不被MAO灭活，作用时间长，易被神经末梢摄取，并促进递质释放。3.氨基上的取代，显著影响、受体效应去甲肾上腺素：H原子上无取代——效应肾上腺素：H原子被-CH3取代——、效应。异丙肾上腺素：H原子被异丙基取代——1、2效应。去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素受体激动药去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)【体内过程】口服不吸收，碱性肠液中易破坏；不宜皮下及肌肉注射；不宜静脉注射；采用静脉滴注给药。【作用机制】对受体具有强大的激动作用对1受体激动作用较弱对2受体无作用激动突触前膜2受体，负反馈抑制NA的释放。1.血管激动血管1受体,使血管收缩,主要是小动脉、小静脉血管收缩。血管收缩强度顺序是：皮肤、粘膜血管肾脏血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管冠状血管舒张，血流量增加【药理作用】2.心脏激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心率加快，传导加快，心输出量增加。大剂量可引起心率失常。3.血压小剂量：NA兴奋心脏，收缩压升高，血管收缩不明显，舒张压不变，脉压差变大。大剂量：收缩压和舒张压升高，脉压差变小。【临床应用】1.休克2.药物中毒性低血压3.上消化道出血【不良反应】1.局部组织缺血坏死2.急性肾功能衰竭去氧肾上腺素(Phenylephrine,新福林)【作用特点】不易被MAO灭活，与NA比较，升血压作用弱而持久，可用于抗休克治疗。静脉点滴、肌注肾血管收缩及肾血流量减少比NA更明显。【临床应用】1.防治腰麻、硬膜外麻及全身麻醉的低血压。2.阵发性室上性心动过速，升压时通过迷走神经反射性心率减慢。二、、受体激动药肾上腺素(Epinephrine)肾上腺髓质：Ad85%，NA15%NA苯乙胺-N-甲基转移酶AD【体内过程】口服吸收很少，在碱性肠液、肠粘膜及肝内破坏;皮下注射吸收较慢，维持1h,极量1mg/次;肌肉注射吸收较快，维持10~30min，.25~0.5mg/次心内注射：0.25~0.5mg/次，用生理盐水稀释10倍。静脉注射或滴注：0.5~1mg/次【药理作用】作用机制：激动1受体和1、2受体1.心脏激动1受体——心脏兴奋性增加，心收缩力加强，传导加快，心率加快，心输出量增加。剂量大或iv过快——心律失常，心室颤动。2.血管激动1受体——皮肤、粘膜、肠系膜、肾血管收缩。激动2受体——骨骼肌和肝血管扩张。激动2受体冠状血管扩张腺苷作用血压升高，提高灌注压3.血压小剂量AD：收缩压升高：心脏兴奋，心输出量增加。舒张压不变或下降，脉压差变大，因为骨骼肌血管扩张，抵消或超过皮肤粘膜血管收缩。大剂量AD：收缩压、舒张压升高，脉压差变小，这是因为皮肤粘膜血管收缩超过骨骼肌血管扩张。4.支气管激动2受体——支气管扩张，抑制肥大细胞释放过敏介质激动1受体——粘膜血管收缩，通透性降低，消除水肿5.胃肠平滑肌张力降低6.血糖升高促进糖原分解降低外周组织对葡萄糖的摄取抑制胰岛释放胰岛素。【临床应用】1.心脏骤停心室内注射（三联针：NA+AD+ISO）2.过敏性休克：AD首选过敏性休克：血压下降，支气管收缩，粘膜水肿，过敏介质释放，呼吸困难。AD：激动1、1受体，血压升高。激动2受体，支气管扩张，抑制过敏介质释放，改善呼吸困难。3.支气管哮喘4.与局麻药配伍（浓度为1:25,000）目的：收缩血管，减少局麻药吸收，延长局麻作用时间。哪些情况下使用局部麻醉药，切忌加入肾上腺素？【不良反应】心悸、烦躁、头痛、血压升高、心律失常，心室颤动。麻黄碱(ephedrine)麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱，现已人工合成。【作用机制】1.直接作用：激动1、2、1、2受体。2.间接作用：促进神经末梢释放NA。【作用特点】(与Ad比较）1.化学性质稳定，口服有效。2.对心脏、血管、血压及支气管平滑肌的作用弱、慢、持久（维持3~6h)。3.易通过血脑屏障，中枢兴奋作用明显。4.快速耐受性。【临床应用】1.防治轻度支气管哮喘，对重症急性发作明显无效。2.消除鼻粘膜充血引起的鼻塞，0.5-1%溶液滴鼻。3.防治低血压状态4.缓解荨麻疹和血管神经性水肿的皮肤粘膜症状。受体激动药异丙肾上腺素(isoprenaline,ISO)【体内过程】1.口服吸收无效，口服后在肠粘膜与硫酸基结合而失活。2.气雾剂吸入给药，吸收较快。3.舌下给药，舌下静脉丛吸收。4.静脉滴注给药，不被MAO代谢，作用时间较长。【作用机制】激动受体，对1、2受体无选择性，强度相等【药理作用】1.心脏激动1受体——作用比NA、AD强。2.血管激动骨骼肌血管2受体，血管扩张；冠状血管扩张，血流量增加。3.血压兴奋心脏，收缩压升高；骨骼肌血管，舒张压下降，总体反应为血压下降。4.激动支气管平滑肌2受体，支气管舒张；抑制过敏介质释放。【临床应用】1.支气管哮喘，用于控制支气管哮喘急性发作，舌下或气雾给药。2.房室传导阻滞,舌下或静脉滴注给药。3.心脏骤停，比AD作用强，心室内注射。4.感染性休克，应补足血容量。【不良反应】1.心悸。2.心律失常，严重时心动过速，甚至心室颤动。3.禁用于心肌炎克仑特罗（clenbuterol）【作用特点】1.对2受体具有选择性兴奋作用2.在动物体内残留时间长3.主要用于呼吸系统疾病二、抗肾上腺素药肾上腺素阻断剂酚妥拉明(立其丁)与α受体结合疏松，易解离，属竞争性拮抗药血管扩张，血压下降——阻断α受体，并直接松弛血管平滑肌兴奋心脏——阻断突触前膜α2受体，兴奋交感神经拟胆碱样和组织胺样作用【药理作用】【注意事项】用于休克治疗时，必须补充血容量，最好与去甲肾上腺素合用。【临床应用】犬休克肾上腺素阻断剂普萘洛尔（心得安）抑制心脏收缩力与房室传导，减慢心率。支气管和血管收缩抑制糖原和脂肪分解阻断心脏的β1受体阻断平滑肌β2受体【药理作用】【临床应用】主要用于犬猫等抗心律失常。第三节胆碱受体药理M胆碱受体激动药胆碱受体激动药N胆碱受体激动药一、胆碱受体激动药M、N胆碱受体激动药卡巴胆碱(carbachol)【理化性质】有潮解性，极易溶于水、耐高温和煮沸。【药理作用】直接兴奋M、N受体和促进胆碱能神经末梢释放Ach，表现出：（1）唾液分泌增加，胃液、肠液分泌增加（2）对胃肠、膀胱、子宫平滑肌收缩加强作用特点：（1）作用强烈持久（2）对心血管作用弱（3）治疗量对骨骼肌作用不明显，大剂量会引起肌束震颤，甚至麻痹。卡巴胆碱(carbachol)【临床应用】胃肠迟缓、便秘、积食、膀胱积尿胎衣不下、子宫蓄脓1、给药途径：皮下注射2、给药方式：一天一次3、剂量：家畜每公斤体重0.05-0.1mg犬、猫一次量0.25-0.5mg【禁忌症】肠道完全阻塞、创伤性网胃炎及孕畜禁用。(二)M受体激动药毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)【理化性质】极易溶于水、耐热、不耐光。【药理作用特点】1、激动M受体，产生M样作用。2、对腺体（唾液、汗、支气管）、胃肠平滑肌有兴奋作用，较卡巴可温和。3、对眼睛作用明显：缩瞳、升高眼内压、调节痉挛4、对心血管的影响小。【临床应用】1、反刍动物胃肠弛缓、不全阻塞性肠便秘、积食2、缩瞳首选药（1-3%），与散瞳药（0.5-1%阿托品）合用治疗虹膜炎皮下注射一次量：马牛30-300mg，羊、猪5-50mg，犬3-20mg氨甲酰甲胆碱【药理作用特点】产生M样作用，N样作用弱。对胃肠道和膀胱上的M受体作用较强，对心血管作用较弱。半衰期长。【临床应用】非阻塞性膀胱积尿、膀胱非正常排空胃肠迟缓、胎衣不下、子宫蓄脓易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、吡啶斯明抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药(三)抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine)【体内过程】1、有季铵基团，不通过血脑屏障；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，皮下或肌肉注射吸收好。。3、部分被血浆假性胆碱酯酶水解。【作用机制】1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。2、直接激动N2受体。3、促进运动神经末梢释放Ach。【药理作用】骨骼肌的兴奋作用最强，胃肠、膀胱平滑肌的兴奋作用较强，心血管、腺体、眼睛、支气管平滑肌的作用较弱。【临床应用】1.重症肌无力2.术后腹胀气