遗传病的诊断与预防绪论-1

遗传病的诊断与预防陈争中山大学中山医学院医学遗传学教研室为什么要开这门课?医学遗传学：医学遗传学是医学与遗传学相结合的一门边缘科学，是研究人类疾病发生、发展的遗传规律的科学。为遗传病的诊断、预防、治疗提供科学依据和手段临床遗传学：研究临床各种遗传疾病诊断、产前诊断、预防、治疗和遗传咨询的科学人类遗传学：人类遗传学是研究人类正常性状与病理性状的遗传现象及物质基础的科学一、医学遗传学研究的对象二、医学遗传学的发展史三、遗传性疾病的概述四、遗传性疾病的分类及发病率五、医学遗传学在现代医学中的地位六、医学遗传学的研究技术和方法第一章绪论？生物按照自己的方式繁衍后代，子代保持着与亲代同样的形状和生理功能特征，并又按原样传递给后代遗传变异子代与亲代的差异分离律自由组合律连锁与交换律遗传病：生殖细胞或受精卵的遗传物质改变而引起的疾病致癌、致畸、致突变三者之间的区别致癌Carcinogenesis：指那些可以导致肿瘤发生的有害物质，通常有化学、生物、物理各种因素致畸Teratogenesis：指那些可以引起发育过程中胚胎发育畸形的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的各种因素致突变Mutagenesis：指可以引起DNA碱基的种类和位置发生变化的物质和因素，通常也是化学、物理、生物的物质和各种因素医学遗传学的相关学科群体遗传学PopulationGenetics免疫遗传学Immunogenetics药物遗传学Pharmacogenetics辐射遗传学RadiationGenetics毒理遗传学Toxic-genetics行为遗传学GeneticsofBehavior发育遗传学DevelopmentGenetics肿瘤遗传学CancerGenetics基因工程GeneticEngineering体细胞遗传学SomaticCellGenetics1865-1900孟德尔的豌豆实验及再发现1902年Garrod对尿黑酸症的研究、1948年发现黄递酶缺乏、1952年证实糖原贮积症的病因的发现等，确立了代谢性疾病的概念1949年镰形细胞性贫血病因的发现确立了分子病的概念医学遗传学发展简史1952~1956年低渗法制片技术的建立，徐道觉发现、蒋有兴等确定人类染色体的数目是46条1959年相继发现21三体：47，XY（XX），+21Klinefelter综合症：47，XXYTurner综合症：45，X1972年显带技术的建立、高分辨技术的发展70年代开始：分子遗传学快速发展现在医学遗传学的热门课题1.人类基因组计划HumanGenomeProject1985年首先由Dulbecco提出，目的是阐明人类基因组3.2×109bp序列组成，发现人类基因在染色体上的位置。被称为生命科学的“登月计划”2.基因定位HumanGeneMapping确定人类基因在染色体上的位置3.遗传病病因及其机制的阐明精神分裂症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、孤独症等4.肿瘤遗传学Oncogene、TumourSuppressorGene(Anti-Oncogene)、MetastaticGene.5.基因诊断GeneDiagnosis6.基因治疗GeneTherapy遗传性疾病的概述（一）遗传因素在疾病发生中的作用遗传学家：形态和代谢异常的性状就是疾病临床学家：疾病是特定症状和体征的病态过程生理学家：将疾病看成是内环境稳态的失衡从环境和遗传因素，疾病可以有如下三种情况1.环境因素起主要作用的疾病2.遗传因素起主导作的疾病3.环境因素与遗传因素都非常重要，遗传因素提供了产生疾病的必要的遗传基础；环境因素促使疾病表现出相应的症状和体征遗传因素环境因素唇裂腭裂强直性性柱炎结核病高血压——染色体病——苯丙酮尿症——半乳糖血症——G6PD缺乏症——哮喘、精神分裂症——糖尿病（少年型）——冠心病——消化性溃疡——烈性传染病——维生素E缺乏症——物理、机械、化学因素损伤图1—1遗传因素和环境因素在疾病发生中相互作用遗传性疾病（HereditaryDisease;InheritedDisease;GeneticDisease）是指生殖细胞或者受精卵的遗传物质，即染色体发生畸变或基因突变所引起的疾病，通常具有垂直传递的特征(二)遗传性疾病的概念1.垂直传递2.疾病的原因一定是遗传物质的改变3.不是任何细胞的遗传物质的改变都可以传给下一代的，只能是生殖细胞和受精卵才能如此这一概念强调了如下三点：注意区分以下几个概念1、遗传性疾病GeneticDisease2、先天性疾病CongenitalDisease3、先天性畸形CongenitalDisease4、家族性疾病FamilialDisease分类发病率(%)基因病单基因病（MonogeneticDisease）2.5常染色体显性遗传病0.9常染色体隐性遗传病1.3性连锁遗传病0.3线粒体病多基因病（PolygeneticDisease）18.0染色体病0.54常染色体异常的疾病0.36性染色体异常的疾病0.182体细胞遗传病遗传性疾病的分类及发病率医学遗传学在现代医学中的地位1、遗传病对人类健康的威胁日益严重1993年统计：单基因病：6459种；染色体病100多种；多基因病100多种；2008.8：单基因病：18948种；其中常染色体遗传17757；X-连锁1071；Y连锁57。3%的儿童智力发育不全，其中80%是遗传病引起的2、有些严重危害人类健康的常见病已证明与遗传因素有关肿瘤、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病、高血压、精神分裂症、孤独症等3、控制人口数量，提高人口质量是国策应用遗传学知识和技术，提高人口的素质是医学遗传学的一项长远目标4、遗传病对我国人群的影响（1）我国新生儿中4～6%有严重的出生缺陷或先天畸形,100万/年，其中70%-80%涉及遗传因素（2）自然流产占全部妊娠的15%，其中20%是染色体畸变造成的，早期流产的50%有染色体畸变（3）在活婴中除了一部分有出生缺陷外，在出生后，由于携带致病基因的表达还可能出现各种遗传性疾病（4）我国城市儿童死亡原因中，遗传病、先天畸形和恶性肿瘤占死亡原因的第一位，农村中占第二位（5）存活的婴儿中因遗传病来医院就诊的为数不少，可占儿童医院住院病儿的1/4～1/3。（6）人群中的患病率来统计，3%-5%单基因病；15%-20%某种多基因病；1%的染色体病总计人群中有20%-25%患某种遗传病（7）恶性肿瘤占死亡原因的第一位或者第二位（8）我国智力低下发病率为2.2%，其中1/3以上有多基因、单基因或染色体改变的遗传基础（9）即使为表型正常的人，也并非与遗传病无关遗传携带者：表型正常，但带有致病遗传物质的个体遗传负荷：一个群体由于有害基因的存在使适合度降低的现象医学遗传学的研究方法1.群体筛查法采用一种或几种高效、简便且有一定准确性的方法，对某一人群的某种疾病或者性状进行普查A.一级亲属、二级亲属、三级亲属与一般群体之间疾病发病率的关系B.养子女调查，即调查寄养子女与养母亲生子女之间的发病率差异非寄养子女(对照组)寄养子女组(观察组)子女人数50(平均36.3岁)47(平均35.8岁)精神分裂症05精神缺陷04病态人格29神经官能症713住院精神病人211（或入狱1年以上）表1—1精神分裂症母亲的寄养子女与养母亲生子女发病率比较（Heston&Denny）通常用以辨别遗传病是单基因病，还是多基因病，并确定遗传方式、遗传异质性等，为开展遗传咨询、诊断和产前诊断提供信息2.系谱分析法通过对同一疾病在双生子中发病率的差异来确定该疾病是否为遗传病双生子分为单卵双生（MonozygoticTwin;MZ)和双卵双生(DizygoticTwin;DZ)二者可以从外貌特征、皮纹、血型、血清型、HLA型、DNA多态性加以鉴定3.双生子法MZ在不同环境中的生长发育可以研究不同环境对表型的影响；DZ在同一环境中的生长发育可以研究不同基因的表型效应。通过比较MZ和DZ某一形状或者疾病的发生一致率，可以估计该形状或者疾病发生中遗传因素所起作用的大小发病一致率(%)=同病双生子对数总双生子对数×100%双生子原发性癫痫的发病一致性双生类型对数一致不一致一致率MZ69422760.1%DZ535489.4%CMZ-CDZ0.601-0.094h2===56%1-CDZ1-0.094疾病发病一致率（%）单卵双生双卵双生精神分裂症8013孤独症60-900-10结核病7428糖尿病8437原发性癫痫7215十二指肠溃疡5014麻疹9587表1-2几种疾病单卵双生子与双卵双生子发病一致率的比较4.种族差异的比较种族是在繁殖上隔离的群体，也地理和文化上相对隔离的人群。种族间的基因库彼此不同，种族差异的基础是遗传，不同种族肤色、发型、发色、虹膜颜色、颧骨外形、身材等都显示出遗传学差异，血型、HLA、同工酶谱等的基因频率也如此只要某种疾病有种族差异，我们就可以认为这种疾病与遗传密切相关。例如：鼻咽癌是指对待比较复杂的疾病，特别是发病机制没有完全弄清楚的疾病，如果需要研究它的遗传因素，可以将疾病“拆开”来对某一发表病环节（组分）进行单独的遗传学研究。这种方法又称为亚临床标记(SubclinicalMarker)研究（如冠心病与高血脂—高胆固醇血症）5.疾病组分分析6.伴随形状的研究在疾病的研究中，如果某一疾病经常伴随另一确定由遗传决定的性状或者疾病出现，则说明该疾病与遗传有关性状的伴随出现可以是由于基因连锁（Linkage),即两个基因座位同在一条染色体上；也可以是由于关联（Association),即两种遗传上无关的性状非随机的同时出现Linkage：椭圆形红细胞增多症（1p32）常见于Rh血型（1p35）阳性的个体Association：O型血与十二指溃疡。强直性脊柱炎与HLA系统的B27基因相关连转基因动物，特别是转基因小鼠已经能人工定向复制可以传代的动物模型。大大地丰富了这一研究手段7.动物模型