行业指南暴露量-效应关系--研究设计数据分析和注册申请(II)

发布日期20070620栏目化药药物评价非临床安全性和有效性评价标题行业指南：暴露量-效应关系--研究设计、数据分析和注册申请（II）作者王庆利审校部门正文内容研究设计研究设计和暴露量-效应分析中要考虑的要点交叉、固定剂量、剂量效应-适用于快速的、急性、可逆的效应-既提供群体均数，又提供个体的暴露量-效应信息-被时间效应、耐受性等掩盖的安全性资料-治疗和给药阶段的交互作用和遗留效应；患者脱落情况很难处理-阶段之间基线-可比性的改变可能会成为一个问题平行、固定剂量、剂量效应-适用于长期、慢性效应或不能很快逆转的效应-只提供群体均数，提供个体的剂量效应-应当有相对大量的受试者（每个患者只用一次药）-可以给出大量的安全性信息（接上）V.暴露量-效应研究的设计如上所述，暴露量-效应研究能够探讨随机指定的剂量或血浆浓度与PD效应（生物标志物、替代指标或临床终点）之间的关系，也能够探讨所达到的血浆浓度和PD效应之间的关系。恰当的设计取决于研究目的。将患者随机分入不同的剂量组或浓度组是要明确疗效的有良好对照的研究设计的一个基本方面，但是其他设计也能够提供丰富的信息，也能够提示进一步的研究。因此这里讨论的暴露量-效应研究的设计还包括能够采用关系的机制模型的非随机方法，和不依赖随机分组进行比较的非随机方法。A.群体暴露量-效应关系与个体暴露量-效应关系的比较以来自每个治疗组都接受单个剂量水平的随机平行研究的数据为根据的暴露量-效应关系可提供对该剂量时个体效应分布的估计，但是不能提供有关个体剂量-效应关系分布的资料。对每个研究受试者使用几个剂量水平（交叉研究）能够提供有关个体暴露量-效应关系分布的资料。根据个体数据能够探讨个体暴露量-效应关系的相对陡度和相对坡度，能够探讨有效者和无效者之间的区别。在这种交叉研究中，重要的是考虑给药先后顺序和给药持续时间，以及给药先后顺序影响和遗留效应的概率。B.暴露量-效应研究设计在ICHE4关于“支持药物注册的剂量效应资料”的指南中详尽地讨论了各种暴露量-效应研究设计及其力度和局限性。在ICHE9关于“临床试验的统计原理”的指南中简述了设计剂量-效应研究时要考虑的统计问题。在本节中，强调并总结了暴露量-效应分析方面重要的研究设计问题，没有重复早已在ICHE4指南中详述过的内容。一般情况下，暴露量-效应研究设计的严格程度（比如研究是否妥当并且有良好的对照）取决于研究的目的。在药物发现和开发阶段，暴露量-效应研究的探索性程度可以较高，因为其目的是为设计以后更具确定性的研究收集资料。另外，正如ICHE4指南中所强调的，研究整个药物开发数据库以发现可能值得关注的暴露量-效应关系也非常重要。例如，有时能够通过观察试验期间获得的性别相关性PK数据（群体PK数据），或观察在采血测定有不良反应的患者血浆浓度的研究中获得的性别相关性PK数据，来解释效应的性别差异。如果设计暴露量-效应研究的目的是通过提供疗效证据，来支持审批决定，那么将患者随机分入各暴露量（剂量或浓度）组就是至关紧要的。在ICHE4指南中描述了各种暴露量-效应研究设计的力度和局限性，对其简要总结见表1。逐渐加量-只要分析得当，就能提供群体均数和个体的剂量-效应曲线-将时间效应和剂量效应混杂起来，对安全性评价而言是一个特殊的问题-直接提供组的浓度-效应曲线（交叉设计还能提供个体的曲线），直接浓度对照、固定剂量、平行、或交叉表1.从暴露量-效应角度看不同的研究设计中要考虑的要点在研究设计水平而不是数据分析水平处理受试者之间的药代动力学变异-需要用实时测定方法C.测定全身暴露量在选择要测量的血浆中的一个或多个活性成分时，以及在选择具体的全身暴露量指标时，有许多要考虑的重要问题。对这些要考虑的问题中的一部分总结如下。1.要测量的化学成分a.活性成分在暴露量-效应研究中尽可能地包括测量所有对药物的效应有显著贡献的活性成分（母药和活性代谢产物）是至关重要的。这在改变药物给药途径的情况下尤为重要，因为不同的给药途径可使血浆中母体化合物和代谢产物的比例不同。同样，肝功能或肾功能受损或合用药物也可以改变血浆中药物及其活性代谢产物的相对比例。b.外消旋体和对映异构体许多药物具有旋光性，并且通常以外消旋体的形式给药。有时对映异构体在药代动力学（PK）特性和药效学（PD）特性两个方面都不同。及早阐明个别对映异构体的PK特性和PD特性，能够有助于设计给药方案，有助于决定开发一个纯的对映异构体作为最终药品能否具有价值。在FDA“新的立体异构性药物的开发”这项政策声明2中，进一步陈述了如何产生关于有一个或多个手性中心的药物的资料。c.复杂化合物复合药物包括来自动物原料或植物原料的药物和来自传统发酵过程（酵母菌、霉菌、细菌或其他微生物）的药物。对其中的一些药物而言，难以或不可能确认出单个活性部分和/或成分。在这种情况下，只对一个或多个主要活性成分的测量可以用作“暴露量的标志物”，来认识暴露量效应关系，甚至可以用来确定各个活性成分贡献的大小。d.内源性配体的测量药物效应常常是药物和内源性配体竞争结合某个受体的结果。例如，β-阻滞剂通过和内源性儿茶酚胺竞争受体部位发挥作用。将内源性儿茶酚胺浓度和药物浓度都考虑在内，也许有助于解释循环中的儿茶酚胺浓度不同的患者中的总体生理学效应。生物节律可影响内源性化合物的浓度，这使每日给药方案的调整变得非常重要，就象在一些高血压治疗方案中所见的那样。对解释浓度-效应关系来说，重要的是能够考虑到在不同组织中的内源性配体浓度和药物浓度，以及考虑到配体与药物相比的相对亲合力。e.游离药物和/或活性代谢产物（蛋白结合率）测定血浆药物浓度的标准方法大多数是测定总浓度，由结合药物和游离药物组成。肾病或肝病可以改变药物和血浆蛋白的结合率。这些改变能够影响对PK和PK-PD关系的理解。切实可行的情况下，明确蛋白结合程度的研究和了解这种结合是否有浓度依赖性的研究，是非常重要的，尤其是在可显示不同血浆蛋白结合率的患者群中比较效应时（比如在肝病或肾病的不同阶段）。对蛋白结合率高的药物而言，根据游离药物浓度建立PK和PK-PD模型也许能提供更多的资料，特别是在患者中或特殊的患者人群中结合率存在显著变异的情况下。蛋白结合率的一个特殊情况是产生药物抗体。抗体可以通过中和药物的活性或通过防止药物到达活性部位，改变药物的药代动力学，影响PK-PD关系。2.暴露量变量药物和/或其代谢产物的药代动力学浓度时间曲线可用来确定暴露量指标，比如AUC、Cmax或Cmin。这些简单的暴露量测量忽略了暴露的时程，与随着时间的延长对浓度的序列测量相反。对暴露量的最恰当的表示方法要取决于研究目的、研究设计和暴露量与效应之间的关系的性质。如果在一个给药间期内效应随时间的变化相当大，那么有关暴露量-效应的最多的资料，一般情况下就要通过在组内和在单个受试者自身将效应和浓度关联起来重新获得。如果某一个药效学效应在某个特定的采样日期只获得一次，那么用更简单化的指标象AUC、Cmax或Cmin来表示暴露量也许更恰当。a.药时曲线下面积（AUC）完整的药-时曲线下面积是一个有代表性的药代动力学变量，用来表示在一段时间内的平均药物浓度。这也是一个可以用来比较多剂给药后药物的暴露量和单剂给药后药物的暴露量的变量。经常用它来将长期药物效应和稳态AUC关联起来，因为这些效应通常能够反映多剂给药后药物的日常暴露量。b.血浆峰浓度（Cmax）药物的血浆峰浓度可以和PD效应、尤其是不良事件关联起来。在个体之间达峰时间可有大的变异，对准确地测定单个患者的血浆峰浓度来说，采样间隔时间尽量短常常是至关紧要的。对估计峰浓度有一个妥善设计的采样计划非常重要，能够解释由人口统计学情况、疾病状态和食物影响造成的PK特征方面的预期差异，如果有的话。c.血浆谷浓度（Cmin）在长期治疗的过程中，在一个给药间期采集多个血浆标本常常是不切实际的。作为一种替代方法，可以在按计划进行研究访视时，刚好在下一剂给药之前采集谷浓度血浆标本。谷浓度常常与AUC成正比，因为它们都不反映药物的吸收过程，都不象峰浓度能在大多数情况下反映药物的吸收过程那样。对许多药物而言，起效速度相对于其吸收速度、分布速度和排除速度都较慢，谷浓度和AUC常常能同样好地和药物效应关联起来。d.血浆浓度较少临床试验中日益普遍的采样规范是在研究期间随机选择的时间采集血浆标本，或者在事先规定并且不同的时间采集血浆标本，来测定药物浓度，有些情况下也来测量效应。如果每个受试者只有2个或3个标本，那么常用的药代动力学数据分析方法就不能对个体PK参数做出精确估计。在这些情况下，可以用一个专门的方法——群体PK分析联合Bayesian估计法，来使群体PK参数和个体PK参数近似，使暴露量变量能够比稀疏的血浆浓度本身更容易地和效应关联起来。在希望获得相对完整的PK资料、但反复采样难以做到或是不道德的情况下，这种方法特别有用——例如在儿科人群和老年人群中（参见FDA关于“群体药代动力学”的行业指南）。e.血浆药时曲线在传统的PK研究（非稀疏采样）中，随着时间的延长测定了活性成分的浓度。这对每个个体和群体而言，不但能够计算AUC，而且还能够测定在一个给药间期浓度对时间的曲线。这种方法能够产生相对较详细的可以和个体中所见的效应关联起来的暴露量资料。以药-时曲线为根据的暴露量-效应关系能够提供不能从AUC或Cmin得出的时间依赖性资料。D.测量效应概括说来，药物的正效应（疗效）和负效应（安全性）都能用多种测量指标或效应终点来表现其特点。这些效应包括临床转归（临床受益或临床毒性）、对十分明确的替代指标（血压变化或QT间期变化）的影响、以及对关系更小的被认为与临床效应有关的生物标志物（ACE抑制率的变化或缓激肽水平的变化）的影响。对所有这些测量，认为都能说明暴露量-效应关系，而暴露量-效应关系则可指导治疗，提示疗效或安全性、剂量和给药间隔，或者提出假说做进一步的研究。很多情况下，对建立暴露量-效应关系而言，多个效应终点比单个效应终点提供的信息量更大。特别是，临床上有说服力的终点（生物标志物、替代指标）较少时有助于为更大规模的更难的临床终点试验选择剂量，能够提出需要特别关注的方面。大多数情况下，在研究之间和研究基地和/或实验室之间将效应终点的测量标准化至关重要。1.生物标志物生物学标志物（生物标志物）指的是被认为与正常生物过程或病理生物过程的某些方面有关的生理学、病理学或解剖学测量指标（Temple1995;LeskoandAtkinson2001）。这些生物标志物包括提示疾病病因、疾病易感性或疾病过程的测量指标；与治疗效应机制有关的测量指标；以及治疗干预的实际临床效应。生物标志物与预期的治疗效应或临床受益终点的关系大小不同，具体情况包括：-被认为是有效的临床受益替代指标的生物标志物（比如血压、胆固醇、病毒载量）-被认为是反映病理过程并且至少是候选替代指标的生物标志物（比如Alzheimer病的脑部表现，脑梗塞面积，各种放射照相/同位素功能试验）-反映药物作用但与临床转归关系不明的生物标志物（比如ADP依赖的血小板聚集抑制率、ACE抑制率）-与临床受益终点关系更小的生物标志物（比如受体结合的程度或激动剂的抑制率）从审批角度看来，对明确新药的疗效来说，不将生物标志物视为可接受的替代终点，除非它已被经验性地说明可以作为临床受益的有效标志（也就是说是有效的替代指标）。单单理论论证不能满足市场准入的证据标准。虽然很多生物标志物决不可能经受的住严格的统计学评价，确定它们作为明确疗效或安全性的替代终点的价值，但是它们在药物开发和审批决定中仍旧能有使用价值。生物标志物的变化通常显示时程与临床终点变化的时程不同，常常更直接地与血浆药物浓度的时程联系起来，或许会有可测定的延迟。因此，以生物标志物为根据的暴露量-效应关系能够有助于确定用于目的是明确疗效的临床试验的剂量范围。有些情况下，这些关系也能指出逐渐加量的速度应当有多快，还能提供对潜在不良反应的认识。生物标志物还可用于药物的发现和开发阶段，在这个阶段它们能帮助将临床前暴