血脂医学知识

MSD仅供内部交流学习使用1血脂异常与动脉粥样硬化基础与临床医学部提纲•第一部分血脂代谢•第二部分动脉粥样硬化性疾病•第三部分流行病学•第四部分血脂异常的检测及治疗MSD仅供内部交流学习使用2MSD仅供内部交流学习使用3一些基本概念：血脂•血浆（清）中的脂质=血脂•主要是指胆固醇和甘油三酯•脂质不溶于水，必须与蛋白质（载脂蛋白）和磷脂一起组成脂蛋白，才溶于血，被运送到各组织•血脂代谢=血浆脂蛋白代谢•高脂血症=高脂蛋白血症（血脂异常）MSD仅供内部交流学习使用4第一部分血脂代谢•血脂的成分和生理功能•胆固醇的吸收与合成•脂蛋白的结构与分类•血脂代谢异常MSD仅供内部交流学习使用5血脂中性脂肪类脂甘油三酯胆固醇磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢OCHCH2OCR1OCR2OCH2OCOR3CH3CH3CH3CH3CH3CH3参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸血脂组成成分MSD仅供内部交流学习使用6脂质的生理作用MSD仅供内部交流学习使用7第一部分血脂代谢•血脂的成分和生理功能•胆固醇的吸收与合成•脂蛋白的结构与分类•血脂代谢异常机体胆固醇来源MSD仅供内部交流学习使用8外源性：饮食中摄入内源性：由肝、肝外组织（小肠、肾上腺及生殖器官等）合成Globaltrainingmodule1MSD仅供内部交流学习使用9得/天失/天食物300-700mg粪便中排泄700mg生物合成700-900mg消耗300-700mg(肝10%)尿液,皮肤140mg体内没有分解胆固醇的酶,只能排泄!肾上腺,性腺只能将胆固醇→激素肝将胆固醇→胆汁酸机体胆固醇的平衡MSD仅供内部交流学习使用10胆固醇的体内代谢平衡粪便胆固醇排泄(~700mg/day)肝外组织*AndextrahepatictissueAdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.胆汁排泄胆固醇(~1000mg/day)重吸收(~700mg/day)肝脏合成*(~800mg/day)小肠饮食胆固醇(~300–700mg/day)血浆中胆固醇•血浆中胆固醇水平受到一下机体活动的调节：–胆固醇的生物合成–饮食中胆固醇的吸收–胆汁中胆固醇的吸收–循环中胆固醇的清除•健康人胆固醇“得到=失去”：MSD仅供内部交流学习使用11合成+吸收=清除得到失去MSD仅供内部交流学习使用12肠道内胆固醇吸收1000mg依折麦布ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;DavisJPetalGenomics2000;65:137–145.树脂类植物固醇ACAT抑制剂饮食胆固醇胆汁中的胆固醇肠腔中的胆固醇胆汁酸胆固醇微团胆固醇转运蛋白胆固醇胆固醇酯肠粘膜细胞内乳糜微粒300–700mgMSD仅供内部交流学习使用13依折麦布治疗后的NPC1L1(–/–)(+/+)小鼠的胆固醇吸收状况*p0.001vs.+/+and+/–+/+=wild-typemice;+/–=heterozygousmice;–/–=NPC1L1nullmiceAdaptedfromAltmannSWetalScience2004;303:1201–1204.01060%Cholesterolabsorption203040+/–+/++/+Ezetimibe–/–Ezetimibe50–/–***–69%【NPC1L1是肠道胆固醇吸收的转运蛋白】MSD仅供内部交流学习使用14胆固醇生物合成途径几乎所有细胞都能合成胆固醇,以肝与小肠更活跃3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A乙酰CoA甲羟戊酸甲羟戊酸焦磷酸盐异戊烯焦磷酸盐香叶焦磷酸盐焦磷酸法尼酯鲨烯胆固醇多萜醇泛醌HMG-CoA合成酶HMG-CoA还原酶鲨烯合成酶X他汀胆固醇生物合成的调节•胆固醇合成的限速酶：3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzymeA(HMG-CoA)reductase--3-羟基-3甲基-戊二酸-辅酶A还原酶•各种生理信号可以根据机体的需求作用于此酶，通过调节其活性来增加或减少体内胆固醇的合成MSD仅供内部交流学习使用15Globaltrainingmodule1MSD仅供内部交流学习使用16第一部分血脂代谢•血脂的成分和生理功能•胆固醇的吸收与合成•脂蛋白的结构与分类•血脂代谢异常MSD仅供内部交流学习使用17甘油三酯和胆固醇必须与血液中的特殊蛋白质和极性类脂(如磷脂)一起组成一个亲水性的球状巨分子,才能在血液中被运输,并进入组织细胞。这种球状巨分子复合物就称作脂蛋白。亲水表层：载脂蛋白、磷脂和胆固醇疏水内核：胆固醇酯、甘油三酯脂蛋白绝大多数是在肝脏和小肠组织中合成,并主要经肝脏进行分解代谢。脂蛋白的结构MSD仅供内部交流学习使用180.951.0061.021.101.151.2020406080500直径(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM残粒密度(g/ml)脂蛋白按照密度和直径进行分类MSD仅供内部交流学习使用19各类脂蛋白的特性分类水合密度(g/ml)颗粒大小(nm)主要脂质主要载脂蛋白合成部位CM0.9580~500TGapoB48,apoAI,apoAII小肠合成VLDL1.00630~80TGapoB100,apoE,apoCs肝脏合成IDL1.006~1.01927~30TG、胆固醇apoB100,apoEVLDL中TG经脂酶水解后形成LDL1.019~1.06320~27胆固醇apoB100,VLDL和IDL中TG经脂酶水解后形成HDL1.063~1.215~17磷脂、胆固醇apoAI,apoAII,apoCs肝脏和小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生Lp(a)1.05~1.1226胆固醇apoB100,Lp(a)肝脏合成后与LDL形成复合物MSD仅供内部交流学习使用20LDL和HDL的生理功能LDL：胆固醇的主要载体，转运胆固醇到肝外组织，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关HDL：将胆固醇从周围组织转运到肝脏或其他组织，HDL-C与冠心病负相关MSD仅供内部交流学习使用21其他脂蛋白的生理功能Lp(a)成分类似于LDL的特殊脂蛋白，可能与冠心病有关VLDL转运内源性TG到脂肪及肌肉组织CM将食物中的TG和胆固醇从小肠转运到肝脏等其他组织MSD仅供内部交流学习使用22第一部分血脂代谢•血脂的成分和生理功能•胆固醇的吸收与合成•脂蛋白的结构与分类•血脂代谢异常MSD仅供内部交流学习使用23【高脂血症定义的变迁】高脂血症是指血浆中胆固醇或/和甘油三酯水平升高。实际上是血浆中某一类或某几类脂蛋白水平升高的表现,严格说来应称为高脂蛋白血症。近年来,已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而,有人建议血脂异常这一名称能更为全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。MSD仅供内部交流学习使用24【原发性血脂异常】在排除了由于全身性疾病所致的继发性血脂异常，所有的血脂升高均统称为原发性血脂异常。这是一类多因素所引起的疾病,是环境因素与遗传基因异常相互作用的结果。部分原发性血脂异常的病因已明确。引起原发性血脂异常的环境因素主要是饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入以及热量过多引起的超重,其次包括生活方式如长时间静坐、吸烟等。已知可引起血脂异常的基因异常包括:LDL受体突变,ApoB100缺陷,ApoE突变,LPL和ApoCII异常等。MSD仅供内部交流学习使用25【继发性血脂异常】继发性血脂异常是指由于系统性疾病或药物所引起的血脂异常。可引起血脂升高的常见疾病有甲状腺功能减退症、糖尿病、肾病综合征、肾功能衰竭、肝脏疾病、系统性红斑狼疮、糖原累积症、骨髓瘤、脂肪萎缩症、急性卟啉病等。此外,某些药物如利尿剂、β受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。MSD仅供内部交流学习使用26【家族性血脂异常】常用名基因缺陷临床特征表型分类家族性高胆固醇血症LDL-R缺陷以TC升高为主,伴轻度TG升高,LDL-C明显增高,可有肌腱黄色瘤,多有CHD和高脂血症家族史IIIIb家族性ApoB100缺陷症ApoB100缺陷同上IIIIb家族性混合型高脂血症不清楚TC和TG均升高,VLDL和LDL都增加,无黄色瘤,家族成员中有不同型高脂蛋白血症,有冠心病家族史IIb家族性异常β-脂蛋白血症ApoE异常TC和TG均升高,CM和VLDL残粒以及IDL明显增加,有掌皱黄色瘤,多为ApoE2表型III家族性高TG血症LPL异常以甘油三酯升高为主,可有轻度胆固醇升高,VLDL明显增加IVMSD仅供内部交流学习使用27【血脂异常临床表现】多数血脂异常并无临床症状，需要依靠实验室检查结果判断脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的AS家族性高胆固醇血症所引起的角膜弓TG的大颗粒脂蛋白沉积在眼底小动脉上引起脂血症眼底改变纯合子家族性高胆固醇血症所引起游走性多发性关节炎高甘油三酯血症所引起急性胰腺炎提纲•第一部分血脂代谢•第二部分动脉粥样硬化性疾病•第三部分流行病学•第四部分血脂异常的检测及治疗MSD仅供内部交流学习使用28低密度脂蛋白颗粒沉积诱发的瀑布炎症动脉粥样硬化的慢性炎症进程--------沉积于动脉内膜下LDL氧化修饰(2)动脉粥样硬化的慢性炎症进程--------单核细胞粘附与趋化(3－4)动脉粥样硬化的慢性炎症进程--------巨噬细胞吞噬OX-LDL及泡沫细胞形成(5-6)动脉粥样硬化的慢性炎症进程--------粥样斑块形成(7－8)MSD仅供内部交流学习使用34中膜–T淋巴细胞–巨噬细胞泡沫细胞–“激活”平滑肌细胞–正常平滑肌细胞纤维帽内膜脂核管腔【动脉粥样硬化斑块的结构】MSD仅供内部交流学习使用35【稳定与不稳定斑块】MSD仅供内部交流学习使用36动脉粥样硬化血栓形成:具共同病理基础的进展性过程正常脂肪条纹纤维斑块粥样硬化斑块斑块破溃/裂隙和血栓形成心肌梗死缺血性中风/TIA严重的下肢缺血临床无症状心血管死亡年龄增长稳定性心绞痛间歇性跛行不稳定性心绞痛}ACS*ACS,急性冠脉综合征;TI