聚N-异丙基丙烯酰胺的性质及其在药物控释系统中的应用

聚N-异丙基丙烯酰胺的性质及其在药物控释系统中的应用聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)线型聚合物在水溶液中具有独特的热行为，到某一温度时会发生相分离而产生沉淀，但降低温度时，它又可逆性地恢复到原来在低温下的状态。这一相变温度我们称之为最低临界溶解温度[或称为低相变温度——LowCriticalSolutionTemperature(LCST)]。对PolyNIPAAm的研究始于1956年[1],但当时这种聚合物并未引起太多的注意。自从Scarpa[2]于1967年首次报道了PNIPAAm水溶液在31℃具有LCST,PNIPAAm才开始受到了广泛的关注。自Tanaka等发现聚N－异丙基丙烯酰胺水凝胶PNIPAAm水凝胶具有热敏现象并提出凝胶体积相变理论[3]以后,这种温敏水凝胶引起了人们极大的研究兴趣。早期研究者的兴趣主要集中在LCST转变的理论分析上,20世纪80年代以后转向了PNIPAAm的应用。智能型的水凝胶、微球、乳液、薄膜、分离膜、涂料等材料相继被制备出来,且有关化学的、物理的、生物学上的特性得到了研究。利用PNIPAAm分子链在LCST附近可逆性地伸展和卷曲的特点,PNIPAAm可以设计成分子开关,制成水凝胶膜或接枝于多孔膜上;利用其分子链亲水性疏水性的反转的性质,可对溶质进行吸附、脱附,用于酶、蛋白质等的富集和分离。本文主要对PNIPAAm的相转变、性质及其在药物控释系统中的应用进行了综述。1PNIPAAm的LCST转变的理论分析凝胶的膨胀度与凝胶的网络结构和溶剂的性质有关。凝胶的膨胀行为由下面几个因素决定:(1)凝胶体系的混合自由能,(2)高分子链的弹性压力,(3)低分子离子产生的膨胀压力,(4)凝胶体系中特殊的相互作用力。当这些因素达到平衡时,凝胶的膨胀呈平衡状态。一般说来,凝胶体积的变化与溶液的热力学性质成比例。可是在一定的条件下,凝胶会因溶液性质的微小变化而引起极大的体积变化,即所谓的凝胶的体积相变。根据Flory－Huggins的理论,Tanaka研究小组[4]推导了凝胶的膨胀平衡公式,并给出了理论曲线,如Fig.1所示。f是每条高分子链带有的电荷数,当高分子链不带电荷或只带少量电荷时,凝胶的体积随着归一化温度S的变化作连续的变化。但高分子链上带有的电荷数增大时,凝胶的体积随着归一化温度S的变化作不连续的变化,发生了体积相变。1987年Tanaka研究小组[5]第一次从理论上解释了PNIPAAm凝胶的不连续体积变化。由于对弹性参数的处理太理想化,他们对非离子型PNIPAAm凝胶的解释与实验不符。随后Prausnitz[6]提出了可压缩的格子模型并引入了氢键作用能,解决了运用Flory-Huggins的理论中的一些不足,解释了非离子型PNIPAAm凝胶的体积相变,然而模型中的参数只适用于部分膨胀度范围。之后他们改进了弹性参数,对离子型凝胶的部分实验事实作了解释。1990年Cussler[7]发现凝胶的膨胀行为具有压力依赖性,所以引入了与体系内聚能密度有关的相互作用能参数,建立了基于可压缩格子模型的状态方程。但是到目前为止,还没有一个模型可以解释所有的实验事实。为确定体系中的作用力关系,对凝胶的体积相转变行为还需进一步的实验表征。Prausnitz研究LCST转变时仅仅考虑了聚合物与溶剂的相互作用力——氢键力,而忽略了聚合物分子内部和聚合物分子间的作用关系,所以他们确定的参数不能在所有的温度范围内适用。实验发现,当选择疏水性较低(较高)的烷基时,聚(N-烷基丙烯酰胺)LCST呈上升(下降)趋势,因此凝胶中高分子链之间的疏水性作用力不能忽视。Winnik[8]认为在LCST转变过程中上述氢键力和聚合物的疏水性作用力同样重要,但Fujishige[9]却认为聚合物的疏水性作用是LCST转变的唯一驱动力。YasushiMaeda[10]等用傅立叶红外光谱研究了PNIPAAm在水溶液中LCST之上和之下温度的光谱变化，证明了LCST以上脱水和异丙基间的疏水相互作用是线形PNIPAAm坍塌成球型的主要原因。2PNIPAAm的性质Tanska[11]、[12]等在有阴离子、阳离子和两性离子相中性表面活性剂存在时研究了PNIPAAm水凝胶在水中的溶胀行为。研究发现，两性离子相中性表面活性剂不影响凝胶在水中的溶胀行为，而加入阴、阳离子型表面活性剂却有较大的影响，加入的浓度越高，水凝胶的LCST值越高，溶胀比越大，但当浓度增加到一定程度后，LCST达到一饱和值。他们也研究了十二烷基磺酸钠与水凝胶或均聚物的缔合和非缔合情况，发现二者相缔合时LCST值升高，并且该缔合现象也是可逆的。Mukae[13]等在25℃测量了NIPAAm及其共聚物水凝胶在醇(C1一C4)水混合液中的溶胀体积，发现纯水中溶胀的水凝胶加入少量醇以后先会发生收缩，加入更多的醇时又再度溶胀，且凝胶的溶胀行为与醇水混合液性质相关。他们检验了在水-乙醇溶液中线形PNIPAAm的酰氨基团间的氢键强度，发现PNIPAAm的羰基的伸缩振动频率对与混合液中醇组分相关的氢键强度敏感。他们推想聚合物网中可能存在一个可压缩的构型。Otake[14]也报道了酵加入使LCST降低，且随酵中碳链增加．LCST下降的更厉害。Inomata[15]等研究了水中存在无机盐或有机盐时，对PNIPAAm水凝胶LCST的影响。发现无机盐对水凝胶LCST值的影响主要与阴离子的种类有关，而与阳离子的种类关系不大；但溴化四烷基铵盐对LCST值的影响却与其烷基链的长度有很大关系，他们认为是因为聚合物链段对盐的吸附造成的。RuthFreitag[16]等发现在盐浓度小于0.5M时，LCST随盐浓度为线型下降关系。Hoffman[17]等却发现了NaCl对PNIPAAm水凝胶转变影响较Na3PO4、Na2S04、NaSCN特殊，PNIPAAm水凝胶在临界NaCl浓度时会突然收缩(Fig.2），而其它盐只能观察到典型的盐析现象，既当盐浓度提高时水凝胶逐步收缩。他们认为这种相变中氯离子起主要作用。Yoshika[18]，Han[19]分别报道了盐对PNIPAAm—PEG和PNIPAAm—AAc共聚水凝胶相转变行为的影响的研究，发现水凝胶的LSCT值受加入的盐的种类和数量的影响，当提高加入盐的浓度时，能造成盐析(salting-out)的盐类会降低LCST值，而能盐溶（salting-in）的盐类会提高LCST值。Prausnitz[20]还发现PNIPAAm的离子型共聚凝胶的体积相变同时有温敏性和pH值敏感性,实际上是pH值影响了LCST的大小。这样在某一温度下改变体系的pH值,水凝胶的LCST会在这一温度上下变动,结果实现了凝胶的体积相变。陈瑜[21]等研究了pH值对P(NIPAAm-co-MAA)的影响，他们认为，MAA在水中发生离解,生成高分子的多羧酸根离子和氢离子(抗衡离子),呈离解平衡状态。该平衡态受到溶液的pH值影响,当pH较低时,即抗衡离子浓度较大,在聚阴离子链的外部与内部进行扩散,使部分阴离子静电场得到平衡,以致其排斥力作用减弱,共聚物链发生蜷曲,尺寸缩小,溶解性变差,引起LCST的降低;当pH较高时,离解度增加,聚合物链上的同性电荷(-COO)数增加而抗衡离子浓度很小,阴离子之间的排斥力增强使得共聚物链在水溶液中呈伸展状态,溶解性增强,导致LCST的升高。由这种pH值变化引起的LCST显著变化可知其具有pH敏感性。3.PNIPAAm在药物控释系统的应用当温度高于或低于PNIPAAm水凝胶的LCST值时，水凝胶分别处于收缩或溶胀状态，水凝胶的状态变化时，水中溶解的物质会随水分被水凝胶吸附和释放，因此使用PNIPAAm水凝胶能够实现通过温度调节对物质的吸附和释放进行控制。PNIPAAm水凝胶的这种性质使它成为一种很有前途的药物控制释放材料。利用它进行药物控制释放有二种模式。早期是将水凝胶在低温下放人药物溶液中溶胀以吸附药物，吸附了药物的水凝胶在高温发生收缩后向外排水，同时将药物排出，如图3所示[22]这种模式的缺点是当水凝胶处于溶胀状态时包容在内部的药物也会向外扩散，不能控制它不释放，而升温后水凝胶迅速收缩，药物又释放太快，不能达到所希望的缓释、长效、零级释放的要求。因而这种释药模式已基本被以下这种新的模式取代。当在聚合物链中引入疏水组分后，PNIPAAm水凝胶具有另一种释药模式：当环境温度升到其LCST值以上时，水凝胶的表面会收缩形成一个薄的、致密的皮层，阻止水凝胶内部的水分和药物向外释放，即水凝胶处于“关”的状态：而当温度低于LCST值时，皮层溶胀消失，水凝胶处于“开”的状态，内部的药物以自由扩散的形式向外恒速释放，这就是所谓的药物释放的“开—关”控制模式，如图4所示[23]。表面皮层开关种模式最初由Hoffman等人提出，他们[24]认为PNIPAAm水凝胶对药物的控释属“泵出”机理,TLCST时凝胶处于膨胀状态,药物以慢速自由扩散方式释放,TLCST时,药物随着凝胶的脱水而快速释放。Okano[25]将疏水性的药物填充于PNIPAAm水凝胶中,释放方式与Hoffman方式相反。TLCST时疏水性药物以慢速自由扩散方式释放,TLCST时疏水性药物由于与疏水性的PNIPAAm分子链亲和性好而停止扩散。Yoshda[26][27]等发现在这种模式中药物不仅通过扩散也通过对流的方式向外释放。他们用曲折孔模型建立药物释放模式，模拟了不同压力下药物释放速度的几种情况。发现改变聚合物的化学结构和温度梯度会诱导水凝胶产生不同的压力波动，影响释放类型的“开”与“关”状态的改变。还发现与NIPA共聚的甲基丙烯酸烷基酯的烷基链长度是控制表面皮层的厚度和密度、控制药物的“开—关”渗透的一个重要参数。Kim[28]等用PNIPAAm共聚水凝胶对肝素进行控制释放以防治血栓，发现肝素的释放动力学受凝胶组分和装填时的温度的影响，与凝胶的溶胀动力学相关，肝素的释放类型受凝胶表面皮层扩散能垒的温度依赖性影响。总之，PNIPAAm体积相转变的性质,给设计药物控释系统带来了很大的自由度,例如可以设计成温度、pH值或其他化学物质刺激响应型的药物控释系统。必将具有极其广阔的前景。参考文献[1]SprechtEH,Neuman,NeherHT.U.S.Pat.2773063.[2]ScarpaJS,muellerDD,KlotzIm.J.Am.Chem.Soc.,1967,89:6024.[3]HirokawaY,TanakaT.ChemPhys,1984,81(12):6379–6380[4]TanakaT,NishioI,SunST,etal.Science,1973,218:467.[5]HirotsuS,HiorkawaY,TanakaT.J.Chem.Phys.,1987,87:1392.[6]BeltranS,HooperHH,BlanchH,etal.J.Chem.Phys.,1990,92:2061.[7]Marchetim,PragerS,CusslerEL.macromolecules,1990,23:3445.[8]WinnikFm.macromolecules,1990,23:233.[9]FujishigeS,KubotaK,AndoI.J.Phys.Chem.,1990,94:5154.[10]YasushiMaeda,*TomomiHiguchi,Langmuir2000,16,7503-7509[11]ZhangYQ，TanskaT,PolymMaterSciEng．1992，66：269[12]KokufutaZ、zhangYQ．TanakaT．etal．Macromolecules．1993，26(5)：1053[13]MukaeK,SakuraiM,KimSW,etal.JphysChem,1993,97:737–741[14]OtakeK,InomataH,Macromoleculuses,1990,23:283-289[15]InomataH,GotoS,OtakeK