肝切除术Pringle

1肝切除术中的Pringle手法阻断大出血通常是肝切除术中的主要问题，在外科手术中，试图通过多种外科技术防止可能发生的汹猛出血。在控制肝血流的所有方法中，由于Pringle手法在技术上易于施行，所以最常为外科医生运用。对Pringle手法可能引起肝功能恶化的担心，阻止其在临床普遍运用近60年。这篇综述概括了不同的肝血流控制方法的分类，并与Pringle手法进行比较。讨论在Pringle手法阻断下肝功能及其形态学的变化，在手术创伤对临床预后的影响，在急性期对全身的影响及肝细胞内应答的影响，以及由Pringle手法阻断导致的缺血再灌注损伤。尽管在肝切除术技术方面的改进已导致了较低的术后并发症的发生率和死亡率，但大出血通常是肝切除术中的主要问题。因此，减少离断肝实质期间的血液丢失仍是肝外科医生的主要目标。至20世纪初，Pringle第一次在肝外伤的术中行肝蒂阻断（Pringle手法阻断）来防止大出血，但对Pringle手法阻断可能引起肝功能恶化的担心阻止其普遍的临床应用近60年。1966年，Heaney扩展了Pringle手法进行全肝血流阻断，即同时阻断下腔静脉的肝上、肝下部分和肝蒂。1988年，Huguet指出肝脏能够很好的耐受全部肝血管阻断达1小时。这两种方法的成功消除了肝脏对热缺血高度敏感的担心。此后，在肝切除术中为减少出血量，形成了几种控制肝血流的方法。尽管Tanignchi提出了成功的施行肝切除并不一定需要阻断肝血流，但是，大多数临床经验已表明控制肝血流有助于提供一个相对无血的手术环境，使肝实质离断容易、出血量减少、手术时间缩短。在Pringle手法阻断下，64%-98%的患者可避免术中输血，而输血对术后的肝功能、并发症的发生率和死亡率以及生存期均产生不利的影响，这是一个显著的优点。回顾性的研究发现，与肝切除术中未行Pringle手法阻断的肝实质离断比较，Pringle手法阻断具有较大的优势。在控制肝血流的所有方法中，由于Pringle手法简单易行，所以最常为外科医生运用。这篇综述试图概括不同肝血流阻断方法的分类以及与Pringle手法的比较。讨论在Pringle手法阻断下肝功能及其形态学变化、手术创伤对临床预后的影响、在急性期对全身的影响、肝细胞内应答的影响以及Pringle手法阻断引起的热缺血损伤。肝血流控制方法的分类大致说来，根据血流中断的程度，将控制肝血流的方法主要分成四类，①完全肝血流阻断；②完全肝血流阻断结合上腹主动脉阻断；③肝门肝蒂阻断(Pringle手法阻断)；④选择性的阻断包含肿瘤区肝脏的入肝血流，通过夹住肝动脉和门静脉的段分支，高位的肝内肝蒂的控制，或通过球囊导管门静脉阻断。在完全肝血流阻断中，阻断肝血流是连续的或是间断的，伴有或不伴有静脉-静脉分流。通过夹住胃十二指肠韧带达到Pringle手法阻断，尽管Pringle手法阻断是肝切除术中控制肝血流的最简便的方法，但其不能避免从肝静脉和它们分支的出血。不过，Pringle手法结合下腔静脉肝上和肝下部阻断可达到完全的肝血流阻断，几乎可以完全控制来自肝断面的出血以及避免万一巨大肿瘤肝切除过程中发生肝静脉或下腔静脉撕破出血和空气栓塞。然而，全肝血流2阻断具有全身的血流动力学紊乱和内脏充血的缺点。因此，需采用静脉-静脉分流来避免这些问题。此外，通过降低肝脏的温度提高肝硬化肝脏对缺血的耐受力，运用选择性的肝蒂阻断避免小肿瘤行肝段切除引起全肝血流紊乱。Pringle手法阻断有争议的方面Pringle手法阻断后的缺血再灌注致肝功细胞形态及肝功能的损害，已在动物和临床病例中进行了广泛的研究。不过，关于其利弊方面，研究结果多种多样。动物实验Pringle手法阻断下肝脏的功能损害和耐受力评价Pringle手法阻断，主要依据动物实验中Pringle手法阻断引起肝损害的程度和耐受极限。肝功能损害主要由缺氧引起，再灌注损害也可能是一个原因。在鼠模型中，甚至一个短期的热缺血（20分钟）继之60分钟的再灌注可引起肝细胞完整性的明显破坏，从而导致鼠肝酶学的显著升高。此外，Pringle手法阻断在热缺血期间引起胆流完全停滞，仅能获得部分恢复（为缺血前水平的40%）。鼠肝组织的氧基血红蛋白也证实缺血/再灌注后胆流恢复不完全。伴有肝硬化的动物肝功能损害和再生更为明显，尤其是连续阻断或阻断时间延长者。残余肝的再生能力是肝切除术成功与否的一个重要因素，肝血流阻断对肝再生的影响仍是一个主要顾虑。然而，动物研究的结果不同。Bolitho等指出在连续40分钟缺血的部分肝切除术中观察到，再生的鼠肝，DNA的合成和有丝分裂延缓，其可能机制是切断了入肝神经、释放的细胞因子的作用或热缺血引起肝细胞内必须蛋白合成障碍。然而，另一研究中，肝硬化和肝脏正常的患者行间断Pringle手法阻断并不影响大部肝切除后的肝脏再生。Maruyama指出短期的肝缺血甚至能够加速肝脏再生（30分钟），已通过反应DNA合成的5-溴脱氧尿嘧啶标记证实。在这两个研究中，肝脏保持再生的能力可能归因于间歇的Pringle手法阻断。肝脏对由Pringle手法阻断引起缺血再灌注的耐受力与肝缺血的持续时间有关。Gonce等在他们的实验中证实，Pringle手法阻断使肠道静脉瘀血和血管内的液体丢失之后，严重到者出现时间依赖的循环和代谢的休克直至死亡。当缺血延长至120分钟，在正常肝脏组中，与连续阻断法相比，间歇阻断法有较低死亡率（20%VS75%）和较低的内毒素水平。相似的，在肝硬化肝脏中，连续阻断缺血组的生成率较间歇阻断缺血组显著下降。肝硬化肝脏较正常肝脏对肝切除耐受力差，因为肝硬化肝脏不能维持能量代谢。肝硬化肝的组织中线粒体呼吸功能恶化、ATP百分浓度下降。因此，从这些动物研究中看出，与连续阻断比较，似乎肝脏能更好的耐受间歇的Pringle手法阻断，并且累计缺血持续时间限制在90-120分钟之间。肝脏的形态学和微循环肝窦的完整性是肝脏微循环所必须的。肝微循环的恶化，在缺血再灌注损伤的病理生理中起着重要的作用，Vollmar证实，在热缺血再灌注损伤中，肝微循环再灌注衰竭是肝功能障碍的一个决定性因素。在鼠肝中，三重夹住肝蒂20分钟再灌注肝脏60分钟，出现显著的营养灌注衰竭和白细胞粘附聚集。同时发现白细胞沿肝窦呈带状分布。同样的，三重夹住肝蒂20分钟后肝组织的再灌注导致大量肝窦血流停滞，并且激光多普勒血流计显示红细胞减至缺血前的362%。未灌注肝窦的数量以及红细胞水平与血清谷丙、谷草转氨酶有显著的相关性。在另一个动物模型中发现，当与对照组相比，缺血后肝脏的血流及血氧饱和度有变化，再灌注血流氧基血红素变化程度与肝缺血时间的长短相关。缺血后微循环衰退导致再灌注期间组织低氧血症时间延长、肝细胞完整性破坏和肝脏功能障碍。在连续肝缺血动物模型中，有两个明显的病理生理学机制：①无血流（原发性毛细血管灌注衰退）②回流矛盾（白细胞的聚集和粘附、有毒介质的释放、内皮完整性的破坏）。不仅是缺血本身影响肝脏的微循环，而且再灌注也导致肝窦细胞的损害。在手术期间的血流减少来应付氧需求增加的缺陷，可以解释缺血条件下的代谢紊乱，而代谢紊乱进一步促成了随后再灌注器官功能的恶化。在鼠的模型中，由Pringle手法阻断引起的连续的60分钟缺血，导致了肝细胞形态学的变化。在光学显微镜下，可以看到肝细胞呈不规则分布。在电子显微镜下呈现出肝窦内皮细胞肿胀、Diss间隙增宽，以及线粒体肿胀、粗面内质网的混乱、完全的胞浆变性和空泡化。线粒肿胀体被认为与ATP产生受抑制有关。不过，Wang等在研究中没有发现相一致的结果。在他的实验中，鼠肝血流阻断两小时，与对照组的肝血流无不同。在猪的模型中也没有发现相同的结果，早在1985年，Tavolovi发现，在猪模型中肝脏动脉血流并不是维持胆管上皮所必须。研究结果显示，夹住肝动脉两小时或仅通过门静脉灌注肝脏两小时后（除了后来的一些肝门水肿的例子），在电子显微镜下，没有发现肝实质主要的超微结构或胆管上皮细胞的变化。肝动脉灌注失败仅能导肝门部周围的胆管扩张，但没有观察到缺氧的证据。最近，Tsydums也指出Pringle手法连续阻断60分钟仅引起轻微的中性粒细胞渗出。急性期肝细胞内的应答不仅在功能和形态学水平上，而且延伸到分子生物学水平上对肝脏缺血再灌注损伤进行研究。Broughan发现缺血肝细胞核不是静止的，而是保持上调热休克蛋白70（HSP）的转录，其转录水平与肝细胞修复和细胞内环境平衡相关，保护肝细胞免受进一步损害。热休克蛋白对肝细胞的缺血/再灌注的反应，在mRNA水平变化发生极快。热缺血和再灌注后HSP72表达的累积很可能与超氧离子机制有关。急性期的全身反应肝脏在许多急性反应因子机制中起着一个重要的作用。入肝血流阻断后，可通过肝急性期反应因子和热休克蛋白来反映全身的和细胞内的反应。自由离子、内毒素、肿瘤坏死因子（TNF-α）以及Kuffer细胞和中性粒细胞刺激因子的释放，可以导致毛细血管内皮的损伤、增加毛细血管的通透性和血浆的丢失，最终结果是进行性低血容量休克、心血管循环和代谢的停止。炎症中最有效的内源性脂质载体之一，也与肝缺血再灌注的发病机制相关的血小板刺激因子（PAF），在60分钟热缺血继之再灌注的动物实验中，显示出明晃增加。使用PAF吉抗剂可以减轻缺血/再灌注损伤的程度。PAF可能是通过促进TNF-α和细胞因子诱导的中性粒细胞趋化因子（CINC）的产生来损害中性粒细胞。CINC可能与完全肝缺血后再灌注早期阶段的肝、肺受损有关，多形核白细胞的粘附程度直接与术后血清转氨酶和胆红素水平相关。4Wang指出延长肝动脉的缺血时间（2小时）能提高Kuffer细胞的活力.这已通过增高吞噬指数（肝脏吸收放射性标记的E.coli.和刺激炎症介质合成的超氧离子的释放水平）证实。激活的Kuffer细胞通过诱导TNF-α、IL-1和IL-6减轻缺血再灌注损伤。TNF-α和IL-1被认为与缺血再灌注损伤有关，以及IL-6升高的水平被认为直接与组织损伤的程度相关。因此，Hewitt建议延长缺血时间较反复缺血/再灌注促使更多的Kuffer细胞刺激物和细胞因子的释放。诸如在他的研究结果中，TNF-α和IL-6的浓度连续缺血组较间歇缺血组高。Shito等发现，在缺血再灌注中，IL-1和TNF-α增加与较低的动物生存率相关。此外，涉及到的缺血再灌注损伤的IL-1和TNF-α的作用通过IL-1阻断后生存率的提高（80%）被证实。较高的TNF-α也被发现与肺和肝损伤有相关性。临床经验在临床实践中，尽管肝血流阻断促使肝缺血，但人的肝脏代谢在很大程度上并未受累，这与动物实验不同。在光学显微镜下，发现缺血和再灌注后的肝脏结构保持完好。与动物实验相反，人肝组织血流60分钟再灌注后完全恢复。通过人肝具有丰富的侧枝循环可以解释人与动物肝脏对缺血反应的不同。然而，在过去的10年，肝脏对Pringle手法阻断的耐受力还没有被证实，尤其是伴有肝硬化或活动性肝炎的患者。并且在不同的临床研究中结果多种多样。Nagasue报道能耐受30分钟的缺血。但Delve证实肝硬化的肝脏能耐受常温下连续90分钟的缺血。不过，与正常肝脏比较，肝硬化肝脏更易发生肝功能衰退（33%VS3%）。Kim指出肝硬化肝脏能耐受肝门三重阻断达60分钟，并与无肝蒂三重阻断组比较，肝蒂三重阻断组更好保存肝功能。Elias和Ezaki也发现，异常肝实质（肝硬化和慢性肝炎）具有令人满意的耐受缺血的能力。持续90-120分钟的延长间歇缺血，并未出现任何主要的并发症。此外，Wu发现肝硬化肝脏能耐受间歇缺血甚至达到204分钟，并不增加术后的疾病率和死亡率，没有任何长期的后遗症。最近，前瞻性的随机研究说明，间歇Pringle手法阻断，不仅减少手术时血液的丢失，而且能够改善临床结果，甚至伴有慢性肝脏疾病的患者。当累计缺血时间不到120分钟，肝脏能够很好地耐受Pringle手法阻断。然而，延长肝门阻断即使是间歇性的，在慢性肝脏疾病的肝切除术后仍有潜在的血清转氨酶升高和胰腺炎的危险。间歇阻断肝门（Pringle手法阻断）患者有较高的IL-6和