肝硬化静脉曲张出血防治

2015年肝硬化静脉曲张出血防治指南今天让我们来接着学习肝硬化患者静脉曲张的一级预防及治疗吧。一级预防的最好方法是什么？1.推荐非选择性β受体阻滞剂（NSBB）或静脉曲张套扎术（VBL），同时推荐普萘洛尔作为一线治疗方法，如果存在NSBB的禁忌症则推荐VBL。选择NSBB或VBL应参考患者的意愿（1a，A级）。2.推荐卡维地洛或纳多洛尔作为普萘洛尔的替代药物（1b，A级）。3.药物使用剂量普萘洛尔：40mgbid，能够耐受的最大剂量或心率达到50-55次/分时的最大剂量为320mg（1b，A级）。纳多洛尔：40mgqd，能够耐受的最大剂量或心率达到50-55次/分时的最大剂量为240mg（1b，A级）。卡维地洛：初始计量为6.25mgqd，如果可以耐受或心率降至50-55次/分，一周后增量为12.5mg（1b，A级）。如果出现自发性细菌性腹膜炎、肾功能损害或低血压，建议停用NSBB（2b，B级）。4.如果出现了NSBB禁忌症或不能耐受NSBB，推荐VBL（1a，A级）。哪些患者需要随访是否存在静脉曲张出血？推荐所有的肝硬化患者在首次确诊时，即行内镜检查（a,A级）。对于服用NSBB的患者，无复查内镜的指证。肝硬化患者需要多久进行一次内镜检查？1.如果在第一次内镜检查时未发现静脉曲张，建议每2-3年复查内镜（2a,B级）。2.如果诊断肝硬化时发现存在I级静脉曲张，建议患者每年复查内镜（2a，B级）。3.如果有足够的证据表明疾病进展，临床医生可根据实际情况修改复查内镜的时间间隔。肝硬化失代偿期亦应进行内镜检查（2a，B级）。哪些患者需要进行一级预防？如果确诊肝硬化时发现静脉曲张为I级且存在红色征或静脉曲张为2-3级，不管肝脏疾病的严重程度均需进行一级预防（1a，A级）。不推荐的治疗方法1.除非患者并发溃疡病，否则不推荐应用质子泵抑制剂（1b，B级）。2.不推荐单用单硝酸异山梨酯作为一级预防的方法（1b，A级），也没用足够的证据推荐它和NSBB联用（1b，A级）。3.不推荐分流手术或经颈静脉肝内门体分流术（TIPSS）作为一级预防（1a，A级）。4.不推荐硬化剂治疗作为一级预防的治疗方法（1a，A级）。需要进一步研究的领域1.NSBB对无静脉曲张的肝硬化患者的作用，尤其是卡维地洛。2.NSBB对存在小的静脉曲张患者的作用，尤其是卡维地洛。3.卡维地洛和普萘洛尔在一级预防中的比较。4.发现新的可用于一级预防的药物以及后续的临床评估，如他汀类。质量指标1.肝硬化患者在确诊时即行内镜筛查静脉曲张的比例（1a，A级）分子：新诊断肝硬化患者中，在确诊之前或确诊后的6个月内行内镜检查的人数。分母：新确诊肝硬化患者。2.新确诊肝硬化患者合并I级静脉曲张、红色征或2-3级静脉曲张中，进行一级预防的比例。分子：新确诊肝硬化患者且合并I级静脉曲张、红色征或2-3级静脉曲张中进行一级预防的人数。分母：新确诊肝硬化患者且合并I级静脉曲张、红色征或2-3级静脉曲张的总人数。活动性静脉曲张出血的治疗大部分研究报道的患者首次静脉曲张出血后，平均6周死亡率高达20%，自20世纪80年代起，生存率已得到明显提高，当时住院期间死亡率为40-50%，最近英国的一项统计表明，目前该结果为15%。ChildA级患者死于静脉曲张出血的可能性几乎为零，提示患者预后已明显改善。研究表明Child–Pugh得分、MELD得分以及HVPG均是与患者预后有关的因素。最近的一项研究表明MELD得分在此方面由于Child’s得分，当MELD得分大于19分时，6周死亡率可高达20%。此外，对于入住重症监护室的患者而言，MELD得分和传统的重症监护室常用的评分系统预测死亡率的结果相似。MELD18、活动性出血、需输注大于4单位红细胞被认为是预测死亡及早期再出血的重要因素。出血2周后测量HVPG可预测预后，出血48小时内若HVPG≥20mmHg提示患者预后欠佳。然而，测量HVPG该项技术在全世界尚未常规应用于病人管理。上述评分系统并不是专门用于学术研究，若临床医生应用他们发现患者再出血风险高，在再出血发生之前，可将其转院至更高级的医疗中心，如可行TIPSS的医疗中心。然而，在治疗急性静脉曲张出血时，最重要的步骤就是依据ABC步骤进行最初的复苏及保护气道避免误吸。尽管尽早行内镜检查可识别出血部位并决定下一步治疗方案，但是对于大部分患者而言，在行诊断性内镜检查之前，采取治疗性干预措施是安全的。由于药物治疗与硬化剂治疗的疗效相似，前者应作为一线治疗措施。在急性出血期间，不能开始应用β受体阻滞剂，且正在服用β受体阻滞剂的患者应该停用48-72小时，以保证便于观察患者因失血发生的生理反应。总体考虑的因素1.对患者进行评估大部分静脉曲张出血患者整体情况稳定，允许医生详细采集病史并进行仔细查体。应注意询问患者是否有酗酒史及吸毒史，尤其是当患者入院后出现戒断症状时。在评估风险及决定应用血管加压素时，需注意患者的伴发疾病。美国的一项研究表明，若患者存在如下因素：高龄、存在基础疾病、男性及24小时内未行胃镜检查，则急性静脉曲张出血后死亡率翻倍。全面的查体可发现重要的阳性体征及阴性体征。体温应作为常规的监测项目，因为感染是死亡率极高的严重并发症。患者神志不清的原因包括肝性脑病、酒精/药物中毒、酒精/药物戒断。应该持续监测患者血压、脉搏，详细记录患者的血流动力学状态。血氧饱和度很有价值。慢性肝病面容及黄疸可帮助了解患者目前肝脏状态，同时提示如果患者持续出血，有可能出现肝功能恶化。治疗过程中应动态观察患者是否并发肺炎。若患者存在腹水，需行诊断性穿刺明确是否存在感染。辅助检查应包括血常规、出凝血机制、肝肾功、血型、交叉配血及血、尿培养。肝脏超声有助于发现少量腹水、门静脉血流及肝细胞肝癌（HCC）。2.患者的安置需要决定患者进行治疗的地方。静脉曲张出血是不可预测的，常常发生于有严重肝脏疾病的患者，死亡率高。因此，高度依赖性病房通常最适合此类患者，消化道出血病床可能合适。呕血或血流动力学不稳定的患者，胃腔内可能存在积血，这类患者在行内镜检查之前需留置胃管，并在重症监护室或高度依赖病房留观，直至拔管。3.液体复苏及血制品对于上消化道出血患者，在入院时即应该建立静脉通道，必要时多建立几条通道。如果患者存在如下情况：不易建立静脉通道、为晚期肝病病人、发生了肝病相关的肾功能不全，行中央静脉置管有助于输液。然而，缺点包括置管过程中的风险及潜在感染。因此，不是要求对所有患者均行中心静脉置管，也没有证据提示置管有绝对的好处。液体复苏时首选代血浆，以确保收缩压≥100mmHg。监护对此类患者十分重要。输液过度对预后有害。在最近的一个单中心RCT中，与充足复苏相比，限制性复苏保证血红蛋白70-80g/L，有助于控制出血并降低HVPG，但是二者45天生存率无差异。需要指出，上述试验是在西班牙一个治疗静脉曲张出血的三级医院进行，患者在入院6小时内行内镜检查。推荐应用限制性复苏策略至今，已有证据表明，血流动力学稳定且血红蛋白≥80g/L的患者无需输血，但也应注意避免复苏不足。由于目标导向液体替换通常在监护治疗环境下帮助不大，通常将静脉血氧饱和度＞70%作为支持它的证据。对于肝脏疾病患者，凝血机制的理解具有挑战性，因为此类患者促凝、抗凝平衡被打破。NICE推荐当患者出血量大时进行大量输血，当血小板小于50时输注血小板，当INR＞1.5倍正常值时输注凝血因子。没有证据表明预防性应用凝血因子或血小板可降低再出血风险。没有充足证据支持常规应用氨甲环酸或重组凝血因子VIIa。药物治疗曾被用于控制急性静脉曲张出血的两大主要药物为血管加压素或其衍生物（单用或与硝酸甘油联合应用）及生长抑素或其衍生物。特利加压素是唯一在安慰剂对照临床试验中被证明可以降低死亡率的药物。然而，在一系统回顾及最近的一项大型RCT中，比较特利加压素、生长抑素及奥曲肽治疗静脉曲张出血的疗效时，发现三者无差异。预防性应用抗生素亦可降低死亡率。1.血管加压素血管加压素可减少门静脉及门体侧支循环分流血流量，降低曲张静脉压力。然而，它对体循环有明显的不良影响，如增加周围阻力，降低心输出量、心率及冠脉血流量。临床试验表明，与非积极治疗相比，血管加压素可降低静脉曲张出血治疗失败率（OR=0.22），但是对生存率无影响。一项比较硬化剂治疗与血管加压素疗效的meta分析得出了类似的结论。2.血管加压素与硝酸甘油硝酸甘油可增强血管加压素降低门静脉压力的作用，同时减少了后者的心血管相关的不良反应。3个用于比较血管加压素单用及血管加压素联合硝酸甘油疗效的临床试验提示，联合用药可降低消化道出血治疗失败率（OR=0.39），但是无生存受益。3.特利加压素特利加压素是血管加压素的一个合成类似物，在体内转化成血管加压素，它有系统的血管收缩作用，继而对门静脉血管动力学产生影响。一篇meta分析显示，特利加压素可降低控制出血失败率，并提高存活率；同时特利加压素、血管加压素、内镜下治疗及气囊压迫在治疗失败率、存活率方面无差异。特利加压素联合VBL将在内镜治疗联合药物治疗部分进行讨论。推荐的特利加压素的应用剂量为每4h静推2mg，但是由于其有外周血管收缩作用，可引起手足疼痛，许多医疗机构将剂量减量为2mgq6h。BavenoV版共识推荐可静推应用5天，但是由于它对存活率无明显改善作用，许多医疗机构本着从实际出发的目的，一旦出血停止即停用。一项随机临床试验表明，对于食管静脉曲张出血，当联合应用特利加压素及VBL，在止血24小时后停用前者与止血72小时后再停用前者的疗效一致。如果患者不能耐受特利加压素或特利加压素在某些国家未上市时，可考虑应用其替代物。4.生长抑素和奥曲肽生长抑素可选择性引起内脏血管收缩，降低门静脉压力，减少门静脉血流。奥曲肽是生长抑素的类似物。上述两种药物的作用机制尚不明确。它通过抑制胰高血糖素进而增加血管扩张，而不是有直接的血管收缩作用；同时可降低餐后肠道充血。奥曲肽对肝脏及体循环血流动力学的影响是短暂的，因此需持续用药，首先给予50ug负荷量，然后25-50ug/h。应用生长抑素时首先静脉给予250ug负荷量，然后250mg/h。一篇meta分析显示生长抑素及奥曲肽在治疗急性静脉曲张出血方面，疗效等同于特利加压素。Seo等的大型RCT研究比较上述三种药物的疗效时发现，三者的治疗成功率、再出血率及死亡率无差别。入院时收缩压低、肌酐水平高、急诊胃镜下发现活动性出血、胃静脉曲张及Child-c均为预测5天治疗失败的独立危险因素。5.抗生素meta分析显示，应用能够覆盖革兰氏阴性菌的抗生素可改善生存率。研究表明抗生素可降低细菌感染及早期再出血。因此，在所有的肝硬化静脉曲张出血患者中，不管有无肯定的感染证据，短期内静脉应用抗生素应该成为标准措施。三代头孢菌素如头孢曲松（1gqdiv），在降低革兰氏阴性菌败血症方面优于口服诺氟沙星。但是在选择抗生素时应充分考虑当地的耐药菌谱及可用药物。6.质子泵抑制剂一项比较在急性静脉曲张患者止血后短期应用质子泵抑制剂及血管收缩药的RCT研究发现，尽管后者中溃疡体积更大，但二者出血率及存活率无差别。50%左右的患者存在腹水，应用质子泵抑制剂有增加自发性细菌性腹膜炎的风险。内镜下治疗内镜检查应该在入院24小时内进行，如果出血量大，检查时间甚至更早，上述观点是基于低水平的证据。许多指南和综述建议内镜检查应该在12小时之内进行，然而仅有的一个研究内镜检查时间对预后影响的试验发现，入院12小时之内行内镜检查无任何优点。最适宜的时机为在充足的复苏和药物治疗之后，由有经验的内镜医生操作，在设备齐全的内镜中心，并且在有气道保护的前提下进行。当误吸风险高时，气道保护十分必要，这样使得内镜检查医生可以进行全面的评估，包括充分吸出血凝块及必要的治疗手段如压塞等。内镜治疗团队必须包括一名有经验的熟悉内镜下静脉曲张治疗的护士以及一名熟练应用内镜下套扎治疗装置及压迫治疗的内镜医生。1.曲张静脉套扎术该技术是在用于治疗内痔的弹性套扎术基础上发展起来的。1988年首次应用于人类。一项包括7个比较VBL